螺虫乙酯的合成

第49卷第4期农药Vol. 49, No. 42010年4月AGROCHEMICALSApr. 2010螺虫乙酯的合成师文娟,廖道华,杨芳,刘少春,杜梦(华东理工大学药学院，上海200237)摘要:cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4.]癸_ 2,4-二酮水解得到含有cis -4-甲氧基环已基- 1-氨基甲酸的混合物，.对该混合物进行纯化处理得到cis 4-甲氧基环已基-1-氨基甲酸。cis-4-甲氧基环已基-1-氨基甲酸在饱和氯化氢的甲醇溶液中酯化，接着酰化,环合,最后与氯甲酸乙酯发生取代反应,生成目标产物螺虫乙酯。反应总收率72%,含量97.5%(HPLC.面积归- -法),产物经'H NMR .MS进行了表征。关键词:杀虫剂;螺虫乙酯;(4-甲氧基)-环己基氨基甲酸甲酯;2,5-.二甲基苯乙酰氯;合成中图分类号:TQ460.3文献标志码:A文章编号: 1006-0413(2010)04-0250-02Synthesis of SpirotetramatSHI Wenjuan, LIAO Da-hua, YANG Fang, LIU Shao-chun, DU Meng(Pharmacy School, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)Abstract: cis-8-Methoxy-1 ,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione was hydrolyzed to a mixture containing cis-4-methoxylcyclohexane-1-amino carboxylic acid. The mixture was purified to obtain cis 4-methoxyleyclohexane-l-amino-carboxylic acid. cis-4-Methoxyl-cyclohexane- 1-amino-carboxylic acid methyl ester was synthesized by esterification ofcis-4-methoxylcyclohexane-1-amino-carboxylic acid in saturated solution of hydrogen chloride in methanol. Starting fromcis 4-methoxylcyclohexane-l-amino carboxylic acid methyl ester, spirotetramat was obtained via amidation, cyclization,substitution with ethyl chloroformate. The total yield of spirotetramat was 72%, and the content was 97.5%(HPLC). Theproducts were determined by 'H NMR and MS.Key words: pestcide; spirotetramat; cis-4 methoxyl-cyclohexane- 1-amino-carboxylic metbyl ester; 2,5-dimethylphenylacetyl chloride; synthesis螺虫乙酯通用名称spirotetramat,化学名称cis-本文着重研究了螺虫乙酯的合成工艺,参考相关文3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环献[4-9]对其合 成方法进行了改进。cis-8-甲氧基-1,3-[4.5]-癸3-烯4-基乙酸乙酯,由拜耳公司在筛选除草剂二 氮杂螺[4.5]癸- 2,4-二酮水解得到含有cis-4-甲氧基的过程中发现，是一种新型的季酮酸类杀虫剂,也是迄环己 基-1-氨基甲酸的粗品,本文利用该粗品各组分在今惟一-具有双向内吸传导性能的杀虫剂。这种独特的水中溶解度的不同进行了纯化处理。经过纯化后得到内吸性能可以保护新生茎、叶和根部,防止害虫的卵和的cis -4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸在饱和氯化氢的幼虫生长。其另一个特点是持效期长,可提供长达8周.甲醇溶液中酯化得到cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲的有效防治。螺虫乙酯已在69个国家登记,其中期潜在酸甲酯。 既提高了产率,又缩短了反应时间。合成工艺市场价值将达2亿欧元“"。路线见图1。4CUNH2NH NaOH-H2cofCO2H CHsOH- Hocq.CoO.CHHcoxfoH223\的yoocIN-HCQC jHNHN'HsCotCO2CH3OH中国煤化工围1螺虫乙酯的合成.MYHCNMHG收稿日期:2010-01-13作者简介:师文娟(1982-).女,河南焦作人,硕+研究生,主要从事农药合成。E-mnil:hiwen19832004@163.com。通讯作者:廖道华(1956- ).男 ,副教授,硕士生导师，主要从事农药有机合成。Tl020-642574.E-ail:liacdh@cs.du.no第4期师文娟,等:螺虫乙酯的合成2511实验方法液中,将反应混合物加热至60 C并在60 C搅拌4 h,将反应过程中生成的甲醇在低度真空条件下蒸馏出.然后在1.1主要试剂和仪器试剂:2,5-二甲基苯乙酰氯按文献[8-_9]制备,cis-8-甲10~20 C逐滴加人用32%的盐酸溶液将pH值调到1,然氧基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸- 2,4-二酮按文献([]制备,其他后在室温下搅拌1~2 h,抽滤出固体,用水洗涤2次,然后干燥。得白色固体(5)2.77 g,收率92%, m.p:224~228 C。MS-试剂均为分析纯或化学纯。仪器:ADVANCE 500 Hz核磁共振仪(以TMS作内标),El(m/z ,%) 301(M ), 286(48), 128(45),270(44), 146(83),HP 5989A质谱仪EIS0- 400(ED),SGW X -4显微熔点仪(温128(42)96(1),77(5)。度计未校正),Agilent 1200 Series型液相色谱仪。1.2.5螺虫乙酯()的制备将1.51 g(5 mmo)cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧1.2合成步骤基-2-氧代-1-氮杂螺环[4.5]-癸3-烯4-醇和=.乙胺0.7 g1.2.1 cis-4-甲氧基环已基-1-氨基甲酸(2)的制备(7 mmol)加入10 mL氯苯中,在60~65C逐滴加入8.4 g(42.5 mol)eis-8-甲氧基-1,3-二氨杂螺(4.5] 0.57 g(.2 mmo)氣甲酸乙酯的4 mL氯苯溶液,将混合物在癸-2,4-二酮、160 mL水和1.7 g(42.5 mmo)氢氧化钠,在60~65 C搅拌4 h,反应结束。冷却至室温,将反应溶液用500 mL的高压釜中加热到160 C,且在该温度下搅拌24 h,反10 mL氯苯稀释,然后分别用10 mL水.10 mL 5%氢氧化应结束。冷却,用浓盐酸将pH值调到3,减压蒸馏溶.钠水溶液.5 mL饱和氯化钠水溶液进行萃取.无水硫酸钠剂,当釜液剩20mL时,冷却到室温,然后用50%的氢干燥有机相,减压蒸馏溶剂,得到白色固体(1)2 go用甲基氧化钠溶液将pH值调到6 ,过滤,干燥。得到棕红色固叔丁基醚重结晶,干燥得1.85 g.收99%,含量97.2%,m.p:体(2)7.3 g.收率99%。MS-El(m/z,%):173(M),174(M+I),141~142 C(文献: 142~143 C)。'H NMR(500 MHz,CDCl)128(100),96(85)。δ=1.1(t,3H), 1.5(q.2H), 1.8(d,2H), 1.9(t,2H),2.2(m,5H),1.2.2 cis-4- 甲氧基环已基-1-氨基甲酸甲酯盐酸盐(3) 2.3(,3H),3.2(m, IH),3.3(m,H),4.(d,2H),7.0~7.l(m.的制备3H)。MS- E(m/z,%) 373(M ),374(M+1),342(2),300(45),将5.2 g(30 mol)cis-4-甲氧基环已基-1-氨基甲酸加86(50),28415)268(3).214(25)。人到35 mL无水甲醇中,在0~5 C通人无水氯化氢至饱和,2结果与讨论接着升温到40 C ,在40 C反应5 h,反应结束。减压蒸除甲醇,残留物用甲基叔J基醚处理,得到白色固体(3)5.6 g,2.1 cis- -4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸的制备收率84%(文献[5]的收率63%)。MS-E(m/z,%): 187(M),文献[5]只报道了cis- -4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸188(M+1), 128(100), 11(12),96(85), 36(9)。的合成方法,并没有提出纯化的方法。由于水解反应过1.2.3 cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4- 甲氧基程中会有许多副产物生成,如氯化钠、氨基甲酸等,而这些副产物尤其是氨基甲酸会参与下-一步的酯化反应,因此环已基甲酸甲酯(4)的制备将4.45 g(20 mmol)cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸应该对粗品进行提纯。根据不同pH条件下溶解度的不甲酯的盐酸盐和1 1.04 g(80 mmo1)碳酸钾加入到20 mL无同进行纯化。当pH=5~7时,氨基甲酸在水中溶解度是水乙腈中,在5~10 C缓慢滴加3.65 g(20 mmol)2,5--二甲基1000 g/L,cis -4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸在水中的溶苯乙酰氯的15 mL乙腈溶液,滴毕,将混合物在室温搅拌解度是26 g/L,因此当pH=5~7时,cis-4-甲氧基环已基-1-3 h,反应结束。将反应混合物加入至200 mL冰水中,接着氨基甲酸成固体析出,而氨基甲酸溶在水里,过滤就可以将混合物搅拌1.5 h,过滤出固体,水洗,干燥,得到白色固得到目标产物。体(4)633 g,收5:%,mp.100~102 c。MS- El(m/z,%) 2.2 cis4-甲氧基环已基-1-氨基甲酸甲酯的制备333(M),334(M+1),301(12),274(42), 186(45), 163(50),文献[5]用的是氯化亚砜的甲醇溶液进行酯化的。氯化亚砜和cis- 4-甲氧基环已基-1-氨基甲酸反应,生成相应的164(32), 146(20), 119(85), 96(25),91(15),77(8)。1.2.4 cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-酰氯,然后酰氯和甲醇反应,生成日标产物(3)。但是反应过程中，中国煤化工环已基-1-氨基甲.氮杂螺环[.5]-癸3-烯4-醇(5)的制备酸中的CN M H G偏低,只有63%。而室温下,将3.33 g(10 mmo)cis-1-[2-(2,5-二甲基苯本文采用无水氯化氢的中醇浴液进行酯化,既缩短了反应基)乙酰胺基]- 4-甲氧基环已基甲酸甲酯的7 mL DMF溶时间,又提高了反应的收率,收率达84%。液,逐滴加入至1.35 g(25 mmol)NaOMe的15 mL DMF溶(下转第263页)第4期张赓,等:复合外源括性物质对敌敌畏造成苋菜毒害的缓解效果263下,喷施外源活性物质,前3天苋菜中SOD、POD ,CAT活性[8]王春荣. 小叶敌在缓解药害方面的应用[].黑龙江科技信息，2002);: 34.总体水平上升,这有利于加快氧自由基的清除,缓解农药l9] 李建武,王蒂.水分胁迫对马铃薯试臂苗抗氧化酶活性的影对作物的伤害。响[J].北方园艺，2008(1): 7-9.试验从抗氧化酶角度初步研究了喷施复合外源活性[10] 王忠植物生理学(M北京:中国农业出版社，2000物质对作物药害的缓解效果及其生理机制,为外源活性川王恒亮,张保民，王气芝酶活性抑制测定农药残留技术研究[].河南农业科学, 1997(1); 25-26.物质今后在农业上的推广应用提供了理论基础。但试验[12]田敏， 饶龙兵,李纪元植物细胞中的活性氧及其生理作用[)].中也有不足之处,如施用复合外源活性物质后植物体内植物生理学通讯, 20505 41(2): 235-241.抗氧化酶活性增高的机制尚不明确,其含有的不同组分13]) 张雪燕蔬菜上衣药残留量生物测定技术研究初报[]云南农业科技, 19(1); 69-71.缓解有机磷农药药害的内源机制也不清晰,这均需要进[14] 张博， 李光明，汤拍基.超氧化物歧化酶过氧化脂质和谷践甘。 标记免疫- -步研究。肤过氧化物酶变化与急性有机确农药中毒的关系[分析与临床, 196(1); 17-19.参考文献: .(1何云飞. 二哇琳酸对水稻药害及其原因分析[].植物保护，[1s] 宋纯鹏.由基.SOD和植物的胁迫伤害[M]/吴相钮，赵微平，匡廷云等，植物生理和分子生物学汇[编北京:北京大学出版2002, 26(1): 18.社, 1996, 43:8-14.(2赵学平。 农美利等除草剂对水稻药害的研究[I.浙江农业学报,[16] 颜福花叶荣华,徐象华,等6-BA和不同温度水处理对采后西2000. 12(6): 368-373.兰花过氧化物酶活性的影响[J].安徽农业科学, 2008, 36(12):3]顾晓军. 农药的负面效应:过去.现状及展望p].福建农业大学4852-4853.学报, 2001. 301): 80-83.[7] 王艳，陈雁君,公茂,等.噻虫胺衣药胁迫对小白菜过氧化物酶[4] 孙书静. 作物约害表现及原内分析[几梢物保护2028); 18-20.活性的影响[刀.中国卫生检验杂志, 2008, 18(12): 2535-2536.[5] 曲爱军,郭丽红,孙绪艮,等.农药胁迫对大叶黄杨SOD和脯氨[18]徐敦明,马志卿，冯俊涛,等毒死蜱和鬼臼排献胁迫对蔬菜上酸含量的影响[].农药, 2006, 45(); 34-37.海青抗氧化酶系及丙二醛的影响[I农业环境科学学报, 2004,6]张清智， 陈振德刘[互氰戊菊酯对小白菜抗氧化酶活性及丙23: 1089-1092.二楼(MDA)含量的影响]生态病理学报, 2008, s(3): 507.512.[19]冯绪猛,罗时石,胡建伟,等农药对水稻叶片丙二醛及叶绿素7] 唐红枫,生秀梅，熊丽,等.有机磷农药对小白菜中可溶性蛋白含量的影响[小].核农学报, 2003, 16: 481484.质及SOD.Mg"-ATPa se Ca"-ATPa sc和ICAT的影响[华中师责任编辑:赵平范大学学报(自然科学版), 2006, 40(1): 82-85.(上接第251页)29(3): 476-487.2.3 cis-1-(2-(2.5-二甲基 苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基[2] 张庆宽 双向内吸性新杀虫剂蠕虫乙酯的开发[I.农药2009,48(6); 44-447.环己基甲酸甲酯的制备[3] 倪乐萍.200年后杀虫杀螨剂研发进展[].农药研究与应用，文献[4]中采用THF作为酰胺化的落剂，酰胺化反应要2009, 13(3): 1-7.求无水条件,但是THF的干燥比较麻烦。THF溶剂中含有4] LIEB F, FISCHER R. BRETSCHNEIDER T, et al. 2-and 2.5-Subsituted Penylketoenols: us, 6114374[P]_ 200-09-050.0少量的水就会导致2,5-二甲基苯乙酰氯水解,结果副产物增加,收率降低。鉴于此，以文献[刀中的方法进行操作,减5] HIMMLER T, FISCHER R. 4-Alkoxy Cyclohexanc-1-amionCarboxylie Acid Esters and Method for the Prodution Thereof:少了水解反应,大大提高了收率。Us, 2009223P1.1.2004-02-26.6] RUTHER M, HAGEMANN H CpPery-substitued Cylic Keto-3结论enols Used as Psticides and Herticides: us, 20030216260[P].本文对螺虫乙酯的合成T.艺进行了研究。对cis-8-2003-11-20.甲氧基-1,3-二氨杂螺[4.5]癸-2,4-二酮水解生成的[7] HIMMLERT.cis-Alkoy- susitned Srioxecie Hfyrolidineicis-4-甲氧基环已基-1-氨基甲酸粗品,利用水中溶解度2,4-dione Derivativesng as Pesticides: us, 20032539[P15的不同进行了纯化处理;采用饱和无水氯化氢的甲醇溶2007-02-08.液进行酯化反应,使酯化反应的收率由63%提高到84%。8] Bayer Coscinence Atinge Slchaf. Method for Producing25.Dimthypheay Actce Aci: wo, 20070[101 208-185步反应的总收率达72% ,螺虫乙酯的含量97.5%(HPLC,9] 明石隆信.25-沙X千儿厂t卜7工>誘導体22-江千儿P七面积归- -法)。卜7>锈專体加行得的扎百.2,5-沙手儿户外7工>醋参考文献:酸及U尺0誘導体0裂造方法: IP, 208291008[P1 208-1204.([1]魏荣宝, 刘洋,梁娅.含螺环农药结构进展[小]有机化学, 2009中国煤化工MHCNMHG