单分散寡聚乙二醇的合成与表征

第22卷第2期河南教育学院学报(自然科学版)Vol 22 No. 22013年6月Journal of Henan Institute of Education( Natural Science Edition)Jun.2013doi:10.3969/ 1. Issn.1007-0834.2013.02.001单分散寡聚乙二醇的合成与表征李永,王志玲,林钰(河南教育学院应用化学重点学科组,河南郑州450046)摘要:寡聚乙二醇由于其独特的结构灵活性、化学稳定性、水溶性、无毒和生物兼容性,作为合成模块化合物被广泛使用.以简单的商业低聚乙二醇为原料,采用威臁姆森醚合成法,通过4步反应合成了具有不同链长的单分散五聚、六聚和七聚乙二醇,并通过'HNMR和"CNMR对其进行了表征,该方法原料廉价易得,操作简单,收率高,纯度好,并可进行大量合成关镳词:寡聚乙二醇;单分散性;威廉姆森反应;合成;表征中图分类号:06213文献标识码:A文章编号:1007-0834(2013)02-0001-03寡聚乙二醇( oligo( ethylene glycol),OEG)是一类具有重复亚乙基氧结构单元的聚醚化合物,由于其结构的灵活性、化学稳定性、水溶性、无毒和生物兼容性,使得寡聚乙二醇作为合成模块化合物广泛地应用于冠醚类似物、表面活性剂和新材料的合成中1,其中,五聚、六聚和七聚乙二醇由于其合适的链长,是经常使用的一类合成原料然而,尽管五聚、六聚、七聚的乙二醇是商业上可以买到的,但其销售公司少、价格昂贵,作为起始原料很难进行大量使用,以七聚乙二醇为例,其每克价格高达人民币5500元,虽然有文献报道其合成方法”,但往往使用价格昂贵的试剂或者操作比较繁琐,因此寻找廉价、简便、高效和通用的单分散寡聚乙二醇合成方法具有重要的理论意义和实用价值我们以商业廉价的简单聚乙二醇为原料,合成了具有精确分子量的单分散五聚、六聚、七聚乙二醇,并对其进行了表征,该方法简便高效,并可根据需要进行大量合成1实验乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、氯化苄、对甲基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和四氢呋喃均为分析纯;氢化钠为70%矿物油分散;钯碳为10%含量.核磁共振仪为 Brucker-AV-300M;反应用TLC跟踪1.I合成路线合成路线如图1所示,以易得廉价的乙二醇极其衍生物为主要原料,利用威廉姆森醚合成法,经过4步反应,以较高产率得到单分散的寡聚乙二醇化合物.首先以四乙二醇为原料,在氢化钠作用下,与氯化苄反TSCL, DMAP. NEtHO(CH, CH O) H, n=1, 2.3NaH,THF, 83%-95%Bn(oCH.CH)OHHO(CHCH,O),H97%~100%4:an=5bn=6,cn=75:n=5,bn=6cn=7图1寡聚乙二醇的合成路线Fig 1 Synthetic route of oligo( ethylene glycol收稿日期:2013-04-14基金项目:国家自然科学基金(21202038);河南省教育厅自然科学研究项目(2010B15008)作者简介:李永(1979—),男,河南沈丘人,河南教育学院应用化学重点学科组副教授,博士,主要研究方向:有机合成、不对称催化河南教育学院学报(自然科学版)2013年应得到单苄基保护的四乙二醇2化合物2在碱性条件下经磺酰化生成单苄基保护的磺酸酯四乙二醇3.以化合物3为中间体,分别与不同链长的乙二醇反应高产率得到链长增加的化合物4,经简单纯化后利用钯碳氢化去除保护基,定量得到目标产物5.1.2合成方法1.2.1化合物2的合成在干燥的500mL三口瓶中置人NaH(6.5g,188mmol,70%矿物油分散)和无水THF(200mL),然后冰浴下慢慢滴加三缩四乙二醇(36.5g,188mol).滴加完毕后逐渐加热到100℃,向反应瓶中通过滴液漏斗缓慢加入氯化苄(5.5mL,47mmol).保温反应3小时后,冷却到室温,加入甲醇淬灭反应.减压除去溶剂后,加入5%的盐酸溶液30mL和DCM萃取.有机相经过无水硫酸钠干燥、过滤减压除去溶剂后得到粗产品11.5g,收率88%.不用进一步纯化,直接用于下一步反应.HNMR(300MHz,CDCl)8:347(s,1H),3.55-3.59(m,16H),4.45(s,2H),7.17-7.24(m,5H);"CNMR(75MHz,CDCl3)8:61.3,69.3,70.1,70.4,70.4,72.5,72.9,127.4,127.5,128.2,138.2.1.2.2化合物3的合成将化合物2(11.0g,38.7mmol),TsCl(8.1g,42.6mmol)和EN3(8.4mL,58.1mmol)溶于150mLDCM中,加入催化量的DMAP(0.2g),室温搅拌过夜,直接加入水洗涤(50mL×2).有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂后得到油状物,过硅胶柱纯化得无色油状液体16.2g,收率95%.HNMR(300MHz,CDCL)8:238(s,3H),3.51-3.66(m,14H),4.11(t,2H),4.52(s,2H),724-7.33(m,7H),7.75(d,2H);"CNMR(75MHz,CDCl3)8:21.6,68.6,69.3,69.4,70.5,70.6,70.7,73.2,127.6,127.7,127.9128.3,129.8,133.0,138.3,144.81.2.3化合物4a的合成在干燥的500mL三口瓶中置入NaH(8.6g,0.25mol,70%矿物油分散)和无水THF(200mL),然后冰浴下慢慢滴加乙二醇(15.5g,0.25mol).滴加完毕后逐渐加热到100℃,向反应瓶中通过滴液漏斗加入含有化合物3(11g,25mmol)的THF溶液50mL.保温反应3h后,冷却到室温,加入甲醇淬灭反应。减压除去溶剂后,加入5%的盐酸溶液30mL和DCM萃取.有机相经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂后得到粗产品78g,收率95%,HNMR(300MHz,CDCl3)8:280(s,br,1H),3.57~3.71(m,20H),4.56(8,2H)725-734(m,5H);"CNMR(75MHz,CDCl3)8:61.7,694,70.3,70.6,70.6,70.6,72.5,73.2,127.6,1277,128.3,138.31.2.4化合物4b的合成参照化合物4a的合成,HNMR(300MHz,CDCl3)8:2.85(s,br,1H),3.57-3.65(m,24H),4.56(s,2H),7.27~7.34(m,5H);"CNMR(75MHz,CDCl3)8:61.6,69.3,70.3,70.6,70.6,72.5,73.2,127.6,127.7,128.3,138.21.2.5化合物4c的合成参照化合物4a的合成HNMR(300MHz,CDCl3)8:2.78(s,br,1H),3.58~3.73(m,28H),4.56(2H),7.26-~7.34(m,5H);"CNMR(75MHz,CDCl3)8:61.7,69.4,70.3,70.6,70.6,72.5,73.2,127.6,127.7,128.3,138.3.1.2.6化合物5a的合成将化合物4a(1.5g,4.56mmol)溶于5 mL thF中,加入0.2gPdC,置入不锈钢反应釜中,充40101.325kPa的氢气,油浴加热80℃反应2h逐渐冷却到室温后,小心释放氢气,过滤液体经减压除去溶剂后得到产物为微黄色油状液体,收率当量.HNMR(300MHz,CDCl3)8:3.56(s,b,2H),3.59~3.61(m,4H),3.67-3.68(m,12H),3.71-3.73(m,4H);"cNMR(75MHz,CDCl3)8:61.5,70.2,70.4,70.5,72.51.2.7化合物5b的合成参照化合物5a的合成,HNMR(300MHz,CDCl3)8:3.22(s,br,2H),3.59-3.62(m,4H),3.67(16H),3.71~3.73(m,4H);"CNMR(75MHz,CDCl2)8:61.6,70.3,70.5,70.5,70.6,72.51.2.8化合物5c的合成参照化合物5a的合成.HNMR(300MHz,CDCl3)8:3.02(s,br,2H),3.57~3.71(m,28H);CNMR期永等:单分散寡聚乙二醇的合成与表征(75MHz,CDCl3)8:61.6,70.3,70.5,72.52结果与讨论化合物3是合成系列寡聚乙二醇的重要中间体,苄基作为保护基具有对酸碱稳定和易干净顺利除去的优点,单磺酸酯化可以确保其作为官能团顺利进行乙二醇链的延长.如以其为原料可以与不同链长的乙二醇及其衍生物反应得到链长增加的化合物4.由于从化合物2进行磺酸酯化非常容易,因此化合物2的合成对总收率具有重要影响.为了得到高产率单羟基保护的化合物2,需要使用4倍量的四聚乙二醇;另外在加入氯化苄时,应注意快速搅拌下缓慢滴加,避免局部浓度过高,生成双苄基化的副产物.反应结束后,减压下除去溶剂,经过淬灭、中和后,用二氯甲烷进行萃取,有机相用水洗两次除去水溶性杂质,此法得到的化合物2纯度满足要求,无需进一步纯化,可直接用于下步反应,收率可达88%,化合物2在三乙胺和DMAP存在下,与对甲基苯磺酰氯反应顺利得到中间体3.经SO2柱色谱分离,以95%的收率得到纯净的化合物3,两步反应总收率为84%与第一步类似,以化合物3为中间体,分别与过量的不同链长的乙二醇及其衍生物经过第二次威廉姆森反应,以83%~95%的收率得到链长增加的化合物4经简单纯化后利用钯碳氢化去除保护基,定量得到目标化合物5.在去除保护基时,以10%的钯碳作为催化剂,分别考察了乙醇和四氢呋喃两种溶剂,实验发现在常温常压氢气条件下很难完全反应,延长反应时间和升高反应温度依然如此,最后在高压反应釜中以四氢呋喃为溶剂,在40×1.01×1.325kPa的氢气压力和80℃条件下能够顺利完成反应,以定量收率得到目标化合物5.通过4步反应,最高收率达到80%,所有反应中间体和产物均通过HNMR和CNMR进行了表征3结论本文以简单的商业低聚乙二醇为原料,采用威廉姆森醚合成法,通过4步反应合成了具有不同链长的单分散五聚、六聚和七聚乙二醇,并通过HNMR和CNMR对其进行了表征.该方法原料廉价易得,操作简单,收率高,纯度好,并可进行大量合成參考文献[] STEEDJ W, ATWOODJ L超分子化学[M]·赵耀鹏,孙震,译.北京:化学工业出版社,2006[2]GHOSH S, RAMAKRISHNAN S. 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J Org Chem, 1999, 64: 6870-6873Synthesis and Characterization of Monodisperse Oligo( Ethylene Glycol)LI Yong, WANG Zhi-ling, LIN YKey Discipline Group of Applied Chemistry, Henan Institute of Education, Zhengzhou 450046, China)Abstract: Oligo(ethylene glycol)has been a fascinating building compound because of flexibility, chemical stabily, water solubility, nontoxicity and biological compatibility. The monodisperse oligo ethylene glycol)could beeasily obtained from the commercially available ethylene glycol by Williamson reaction, and their structures werecharacterized by H NMR andC NMR. This synthetic method has the following advantages, such as easily available starting materials, simple operations, high yields and good purity, and it can be used for synthesis in quantityKey words: oligo ethylene glycol ) monodispersity Williamson reaction; synthesis; characterization