碘代聚乙二醇单甲醚的合成及表征

化工中间体20 Chenmical Intermediate2014年第01期科研开发碘代聚乙二醇单甲醚的合成及表征谢莉芳杜帆白家兴谢永荣周中高(南师范学院化学化工学院,赣州34100)摘要:碘代聚乙二醇单甲醚(mG35-m550-1mG75-)是由聚乙二醇单甲(mPEG350mPG50mPEG750先后经磺酰化、碘化得到,优化后合成过程简单,无须柱层析提纯即可得高纯度产物,收率85%-91%,结构经1H、13CMR表征关键词:聚乙二醇单甲醚磺酰化碘化碘代聚乙二醇单甲醚核磁共振中图分类号:0624.2文献标识码:A文章编号号:t167-81(014)01-020-05聚乙二醇(PEG)及聚乙二醇单甲醚(mPEG)类mPEG750)为原料,经对甲基苯磺酰化、碘化合成3个化合物因温和无毒、良好水溶性、生理惰性等,在超聚乙二醇链长不同、分子量不同的碘代聚乙二醇单甲分子领域、催化领域、界面材料领域、有机光电醚(mPEG350-1,mPEG550-1与mPEg750-1),两步反器件领域生物化学和制药工业中得到广泛应用。应均不使用烦琐的柱层析提纯,纯化后直接进行1H、将水溶性聚乙二醇链引入到主体较难,因为它的13CNMR核磁共振表征,结合文献数据为目标产物。反应点是端位处的羟基,所以通常有直接法和间接法将聚乙二醇链接入到不同领域中。直接法如在PEG或1实验部分mPEG的羟基上引入氨基、羧基、醛基、卤素等活性基1.1仪器与试剂团,但往往需要较激烈的反应条件在实际反应中 Bruker AVANCE400型核磁共 Bruker振仪(瑞士为了避免副反应的发生,通常采用间接法先将PEG或公司);聚乙二醇单甲醚(Mw=350,mw=550,mw=mPEG活化,因为活化后的PEG或mPEG能在温和条750)购于Alfa Aesar公司;无水硫酸镁、碳酸氢钠、氯件下引入到主体中其中卤代的聚乙二醇单甲醚是制化钠、对甲基苯磺酰氯、三乙胺、碘化钠、氯仿、丙备多种末端功能化聚乙二醇衍生物的常用中间体,而酮和甲醇等均为国产市售分析纯试剂。碘代聚乙二醇单甲醚是其中重要的一种2.131.2碘代聚乙二醇单甲醚(mPEG350-,mPEG550-本文以聚乙二醇单甲醚(mpeg350,m50与与mpeG750-)的合成1.2.1聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯(6,mPG750-ts)的合成1214为合成碘代聚乙二醇单甲醚(1,2和3),我们先合成了聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯4,5和6,在此以化合物6(mPEG750-OTs)的合成为例加以说明,化合物4作者简介:周中高,男,1982年11月生,汉族,讲师江西赣州人,有机化学在职博士,从事不对称合成及过渡金属催化反应相关研究,作为通讯作者、第一作和5的合成与此类似。者已发表近二十余篇研究论文,SC收录十余篇第01期碘代聚乙二醇单甲醚的合成及表征21 Me OH TsCI Me OTS Nal Me n Et3Nn=7, mPEG350 4, n= 7, mPEG350-OTs 1, n=7, mPEG350-1=12, mPEG550 5, n= 12, mPEG550-OTS 2,=12, mPEG550-1 n=16, mPEG750 6, n =16, mPEG750-OTs 3,=16, mPEG750-1图1碘代聚乙二醇单甲醚(mP350-1,mEG550-1与mPg750-)的合成 Figure Synthesis of mPEG iodide(mPEG350-I mPEG550-I mPEG750-I)化合物6(mPEG750-OTs)的合成:将mPEG701.2.3碘代聚乙二醇单甲醚(2,mPEG550-1)的合成(7.5g,10mmol)与三乙胺(3.35mL,24mmol)合于10铝箔避光,将碘化钠(7.5g,50mmol)加入化合物6mL二氯甲烷中,冰盐浴下,向上述溶液中缓慢滴加15(mpe550-s)(7.03g,10mmol)的20mL干燥丙酮中,mL对甲苯磺酰氯(2.1g,11mmol)的二氯甲烷溶液,反得黄色溶液,剧烈搅拌,回流24小时,恢复到室温,应2小时,然后室温下反应过夜,向其中加入20mL二在反应瓶壁上有黄色固体产生,旋干溶剂,向其中加氯甲烷,搅拌10分钟,依次用饱和碳酸氢钠溶液、稀入20mL二氯甲烷和15mL水,室温下搅拌10分钟。盐酸(5%)溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗。有机相用无用硫代硫酸钠溶液(5%)洗至无色,再依次用饱和碳酸水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,得到无色无味粘稠状氢钠溶液、水和饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸钠液体,7.2g,产率80%。 1H NMR(400Mz,CDCl3,干燥,旋干有机溶剂。得到淡黄色无味黏稠状液体,):2.45(s,3H),3.37(s,3H),3.5-3.7(brm,65H),5.8g,产率85%。1HNMr(400mhz,cl3,8):3.154.15(t,J=4.8Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.9(t,J=6.8hz,2H),3.27(s,3h)3.44(tJ=4.6hz,2(d,J=8.2H,2H).13CN(100M,CDCl3,):h,3.53-3.57(brm,44h),3.64(t,=7.2hz,2h)ppm21.55,58.90,68.54,69.23,70.39,70.4570.48,13Cmr(100mhz,c3,):2.84,58.78,69.95,70.60,71.82,127.86,129.78,132.89,144.7470.24,70.31,70.40,71.67,71.69ppm1.2.2碘代聚乙二醇单甲醚(1,mPEG350-1)合成1.2.4碘代聚乙二醇单甲醚(3,mPEG750-)的合成12铝箔避光,将碘化钠(7.5g,50mmol)加入化合物6铝箔避光,将碘化钠(7.5g,50mmol)加入化合物(mpg750-Os)(9.03g,10mmol)的20mL干燥丙酮中,4(5.03g,10mmol)的20mL干燥丙酮中,得黄色溶液,得黄色溶液,剧烈搅拌,回流24小时,恢复到室温,剧烈搅拌,回流24小时,恢复到室温,反应瓶壁上有在反应瓶壁上有黄色固体产生,旋干溶剂丙酮,向其黄色固体析出,减压旋干丙酮,向其中加入20mL二中加入20mL二氯甲烷和15mL水,室温下搅拌10分氯甲烷和15mL蒸馏水,室温下搅拌10分钟。用硫钟。用硫代硫酸钠溶液(5%)洗至无色,再依次用饱代硫酸钠溶液(5%)洗至无色,再依次用饱和碳酸氢和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗。有机相用无水钠溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸硫酸钠干燥,旋干有机溶剂。得到淡黄色无味黏稠状钠干燥,减压旋干有机溶剂得到淡黄色无味黏稠状液体,8.0g,产率91%。1HNMR(400MH,CDC3,液体,4.2g,产率88%。 1H NMR(400 MHz CDCl33,):3.22(t,J=6.9Hz,2H),3.34(s,3),3.51(t,J8):3.26(t,=6.8hz,2h),3.38(s,3h),3.55(t,J=4.6hz,2H),3.61~3.69(brm,65h),3.72(t,J=6.9=4.6hz,2h),3.63-3.66(brm,24h),3.75t,j=7.2hz,2hppm.13cnmr(100mhz,cdcl3,8):2.78Hz,2h)ppm.13cnmr MHz,cdcl3,8):2.96,58.85,70.02,70.32,70.37,71.73,71.77ppm。59.02,70.20,70.49,70.55,70.64,71.91,71.95ppm化工中间体22 Chenmical Intermediate2014年第01期 yowggoinnram mmmmmmm BRUKER mPEG350-1 EXPNO-1-0032013042 PROG.1 OLVEET1 DRES8223.853.98460.80c IE292.c10000 coaC.0110000.12414276400.129M1.0 0ppr BRUKER mPEG350-I2013042 CDC269 RG20.80c: TDO CHANNEI. -wewe121.85F0100 MH: CHAKNEL 12 NUC2RG2.0 PL:217.1013.31310272W241416 SF024327600612 NDWs1.0020018016014012010080604020ppm1.4G图2化合物1的1H、13C核磁共振谱 Figure 2 The 1H, 13C NMR spectrum of compound 1第01期碘代聚乙二醇单甲醚的合成及表征232结果讨论处是苯环上甲基碳的化学位移,而甲氧基上甲基碳因2.1聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯合成方法研究氧原子的诱导效应,化学位移向低场移动,是858.90对于文中合成的三种聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸处的峰,苯环上碳的化学位移则是8127.86,129.78酯4,5和6,因分子量不大,在反应过程中EG链比132.89和144.74处的峰。而868.54,69.23,70.39,较容易舒展,这样羟基的位阻相对较小,对甲基苯磺70.45,70.48,70.60和71.2则是氧乙烯链中亚甲基碳的酰氯在进攻的位阻效应不明显,从反应过程中的TLC发信号。现,合成化合物4,5和6的反应基本上都在8小时以2.4碘代聚乙二醇单甲醚的表征及归属内完成。对于产物的提纯是本反应的关键,文献报道通过核磁共振1H、13C核磁共振技术对产物1,2经柱层析提纯的方法固然非常有效,但是相对烦琐,和3的结构进行表征(图1),确定目标产物结构及纯所以考虑从对甲基苯磺酰氯的性质入手,使用饱和碳度。以化合物1为例,在碘化反应之后,从核磁共振酸氢钠进行萃取洗涤,将过量的对甲基苯磺酰氯除1H谱上可以看到,在芳环区未见任何信号峰,说明对去,就可得到高纯度的目标产物(4,5和6),产物结构甲基苯磺酸酯已经不存在了,同时没有对甲基苯磺酰经1H、13CNMR表征。氯及相关副产物的残留,在83.38处有一个单峰,峰2.2碘代聚乙二醇单甲醚合成方法研究面积为3,说明甲氧基的存在。83.26处的峰是碘相卤化反应是聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯合成卤连的亚甲基的峰,3.75处则是与碘相邻亚甲基的峰。代聚乙二醇单甲醚的一种常用方法,通常如溴代和碘83.63~3.66处的多重宽峰是氧乙烯链中亚甲基氢的代使用比较常用的无机盐,如溴化锂、碘化钠和碘化信号。从13C核磁共振谱上可以很明显的看到碘相连钾碘化反应选择碘化钠,是因为与碘化钾相比价格的亚甲基的峰位于2.96,71.95处则是与碘相邻亚甲基便宜。另外,反应中加热会使碘化钠分解游离出单质的峰。甲氧基上碳原子的化学位移则处于59.03,氧碘,这是反应后体系呈黄色的原因,所以反应须在避乙烯链中亚甲基碳的信号则是70.20,70.49,70.55,光条件下进行。为保证反应进行流畅,溶剂选择尤为70.64和71.91处的峰。其他两个化合物2和3的结果重要。丙酮作为一种极性较大的有机溶剂,溶解聚乙与此类似。二醇单甲醚对甲苯磺酸酯的部分溶解无机盐,同时为无机盐充分参与反应,需要回流、剧烈搅拌。从TLC上3结论判断,产物极性与原料相当,为了便于纯化,可适当经过改进文献方法合成了三个碘代聚乙二醇单甲增加反应时间。产物的纯化较为简单,直接萃取、洗醚(mPEG350-I,mPEG550-与mPEG750-1,合成、涤提纯即可。分离过程简单,结构经1H、13CNMR表征并归属为目2.3聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯的表征标产物。PEG和mPEG一般指有一定同系物分布的混合物,原料mPEG350、mPEG550和mPEG750分别是指平均分子量为350、550和750的三种聚乙二醇单甲参考文献醚,最有效的表征手段就是核磁共振谱。中间产物4,5 Milton Harris, Samuel Zalipsky. Polyethylene glycolAmerican和6经过1H、13CNMR核磁共振表征确为目标产物且 Chemical Society, 1997.没有杂质。以化合物6为例进行解析,从其核磁共振2zomi Nakayama-Ratchford Sarunya Bang ip, Xiaoming Sun.1H谱上可以明显看到,83.37处是甲氧基上甲基氢的化学位移,苯环上的甲基则是82.45处的峰,两者的 polyethylene glycol supramolecular conjugates with pHdependent-面积比刚好是1:1,87.34和7.79两处的则是苯环上两 ahsorhance and fluorescence). J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(9): 2448-组氢的峰,氧乙烯链中亚甲基氢是83.5~3.7与84.152449处的峰,与目标产物聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯6[3Ning Liu, Chun Liu. Zi Lin Jin Polyethylene glyeol-functionalized一致。另外,从13C谱上也可以很好的对上,821.55 imidazolium alladium- Suzuk d Suzuki reaction in waterJ]. GreenChem.20,4:592-597.化工中间体24 Chenmical Intermediate2014年第01期 [4JEvelina Colacino, Jean Martinez, Fr ed ric Lamaty, et.PEG as Adv. Drug. Deliv. Rev., 2009, 61(10): 768-784. edium in metal-mediated transformations[J] [10JDebasis Samanta, Sudeshna Sawoo, Subrata Patra, et al.. Synthesis Coord Chem.r.0122232920 of hydrophilic Fischer carbene complexes as organometallic marker and [5]Lutz Ackermann, Rub Vicente. Catalytic Direct Arylations in PEGylating agent for proteins)]. 1. Organomet. Chem., 2005, 690(24 Polyethylene Glyeol (PEG): Recyelahle Palladium() Catalyst for C25:5581-559 H Bond Cleavages in the Presence of AirJ]. Org. Lett., 2009, 11(21): [11]5. Tang,. A. Baker, H. Zhao. Ether- and alcohol-functionalized4922-4925. task-specific ionic liquids: attractive properties and applicationsJ [6]. Sax, N. Rugen-Penkalla, A. Neuhold, et al.Eficient blue-light- Chem. Soc. Rev., 2012, 41(10): 4030-66. s: the fabrication of multilayer [12]Lalitha V. N. R. Ganapatibhotla, Jianping Zheng, Dipankar Roy, et structures from orthogonal solvent (] Adv. Mater, 2010, 22(18): 2087-91 [Gary Walsh. Biopharmaceutical benchmarks 2010()]. Nat. Biotechnol, and Electrochemical Properties )] Chem. Mater., 2010, 22(23:6347-2010,28(9):9176360 [8]D hora da Silva Freitas, Patrick Jack Spencer, Ruth Camargo [13]Clinton W. Tasker,. B. 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Synthesis and Characterization of Polyethylene Glycol Monomethyl Ether Iodide Xie Lifang Du Fang BaiJiaring Xie Yongrong Zhou Zhonggao iCollege of Chemistry and Chemnical Engineering, Ganan Normal University, Ganzhou 341000, Abstract: A convenient, easily separated method was developed for the preparation of polyethylene glycol monomethyl ether iodide (mPEG350-1, mPEG550-I and mPEG750-1) by tosylation of polyethylene glycol monomethyl ether mPEG350, mPEG550 and mPEG750 and then iodination of mPEG tosylate. 1H and 13C NMR spectroscopy indicated the products were pure enough to use without further purification and the product yields between 85 %~91% Keywords: mPEG: Tosylation; Iodination: mPEG iodide; NMR spectrum