来曲唑合成的研究

第15卷第4期淮海工学院学报(自然科学版) .Vol.15 No.42006年12月Journal of Huaihai Institute of Technology( Natural Sciences Edition)Dec. 2006文章编号:1672-6685<2006)04-0038-03来曲唑合成的研究唐丽娟,曾艳霞,马伟光,刘玮炜,赵跃强(淮海工学院化学工程系,江苏连云港22005)摘要:对抗癌药物来曲唑的合成方法进行了研究,以1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氦唑为原料,分别与对氟苯腈或对氯苯腈在强碱环境中发生亲核取代反应,合成了目标产物，产率分别达到了70%和59%，并测试了产品熔点和红外光谱。以与对氟苯腈相比,对氯苯腈便宜易得,因此以1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4三氮唑与对氟苯腈制备来曲唑的路线有工业化生产的价值。关键词:来曲唑;合成;抗癌药物;1,2,4三氮唑中图分类号:TQ463文献标识码:AStudy on the Synthesis of LetrozoleTANG Lijuan, ZENG Yan-xia, MA Wei-guang, LIU Wei- wei, ZHAO Yue -qiang :(Dept. of Chemical Engineering, Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 22005, China)Abstract: The synthetic method of anticancer drug Lettrozole was studied. In the presence of alka-li, the target compound was synthesized from 4-[1-(1,2,4- triazoly)methyI]- benzontrile and flu-orobenzonitrile/ chlorobenzonitrile by necleophilic substitution with the respective yield of 70%and 59%. The melting point of the product and IR spectra were characterized. Compared withfluorobenzonitrile, chlorobenzonitrile is cheaper, so the proposed synthetic method of Letrozolefrom 4-[1-1,2,4-tiazolyI) -methy]-benontrile and chlorobenonitile is of great value in indus-trialized production.Key words: Letrozole; synthesis; anticancer drug; 1,2,4 triazole来曲唑,化学名称为1-[双(4-氰基苯基)次甲BOWMANR M等人同时报道了两种方法,见基]-1H-1,2,4-三氮唑,是一种具有高选择性的第三Scheme 1中(1)和(2)。其中(1)是以1-(4-腈基苄代芳香化酶抑制剂,临床治疗效果显示,来曲唑治疗基)-1H-1,2,4-三氮唑为中间体与对氟苯腈反应制绝经后晚期乳腺癌患者比内分泌- -线治疗药物他莫得,文献[4]与此法相同;(2)是以4,4'-二氰基二苯西芬效果好”。该药物由瑞士诺华公司开发,于基氯甲烷为中间体与1,2,4三氮唑反应。周金培1996年在英国首先上市,来曲唑因其选择性高、作等人[5]报道的路线(3)是将路线(2)进行改进,采用.用强.不良反应轻、可口服等优点使其成为医药市场双-(4-氰基苯基)溴甲烷为中间体与1,2,4-三 氮唑中颇受欢迎的新药[],因此对于来曲唑原料药的研反应制备来曲唑。以上各路线中所采用的中间体市究及生产引起了很多学者和制药企业的兴趣。场上没有销售,均需要自制,其中路线(3)由于途径已报道的来曲唑合成路线通常有:文献[3]中步骤繁多、经过重氮化反应0等缺点不适合工业化中国煤化工收稿日期2006-10-24;修订8期2006-12-02基金项目:江苏省海洋生物技术重点建设实验室基金资助项目(2006HS,MYHCN M H Gx2309)淮海工学院化学工程系科研课题(HGX05013)作者简介:唐丽娟(1977-),女,辽宁大连人,淮海工学院化学工程系讲师，硕士,主要从事制药方面的研究,(E mil)iww323@bhit.edu. cn. ,第4期唐丽娟筝:来曲唑合成的研究39生产;路线(2)4,4'-二氰基二苯基氯甲烷为中间体更适用于工业化生产。方法(1)相对(2)和(3)其中间的制备路线相对较复杂,所用的N-叔丁基-4-溴苯甲体制备步骤较简单,但文献[3]中在中间体的后处理酰胺起始原料较难得到,反应需在N2保护下进行，中采用柱层 析方法进行纯化，该方法在实验室操作中操作较困难。只有对4,4'二氰基二苯基氯甲烷的是可行的,但对工业化生产来说增加了成本费用和操制备方法进行改进,才能使这种合成来曲唑的方法作难度,同时对氟苯睹的市场价格也比较昂贵。(1)p-<_-CNCNCICH(2)NG~cN(来曲唑)H(3)Scheme 1本文的工作主要是对路线(1)中工艺进行了改三氮唑(自制),其余试剂均为分析纯或化学纯。进(见Scheme 2)。对方法(1)中可能的反应机理，1.2来曲唑的合成笔者认为是苯环的亲核取代反应,首先是中间体1-1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑与对氟苯腈(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑在强碱环境中形成的反应:冰水浴冷却下,将叔丁醇钾、DMF加入250碳负离子,同时对氟苯腈上的氟离去,与氟共价结合mL三口烧瓶中,充分搅拌,以恒压滴液漏斗滴加1-的苯环处于缺电子状态,最终中间体取代了氟的位(4氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑与DMF的溶液,继置,所以从反应机理上保证碳负离子的存在和缺电续搅拌40min后,滴加对氟苯腈与DMF的溶液,继子状态的苯环是关键。因此本实验中分别用对氟苯续反应50 min。向反应混合物中加入适量饱和氯化腈或对氯苯腈与1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑铵溶液。用适量的乙酸乙酯分3~4次萃取,合并乙合成来曲唑,尝试用价格较低的对氯苯腈代替对氟:酸乙酯萃取液,水洗2次,饱和盐溶液洗1次,有机苯腈的实验可行性。相用无水硫酸镁干燥1 h,减压蒸馏,可见晶体析出,析出的晶体用质量分数95%的乙醇重结晶得产F-O-cN品,过滤,烘干,称重,计算产率。1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑与对氯苯腈CN或crO-cNNC的反应:以对氯苯腈代替对氟苯腈,方法同1-(4-氰Scheme 2基苄基)-1H-1 ,2,4-三氮唑与对氟苯腈的反应。1实验部分2结果与讨论1.1 仪器与试剂2.1反应原料对产 率的影响集热式磁力搅拌器(DF-3型,浙江舟山市定海中国煤化工1H-1,2,4-三氮唑区海源仪器厂), WRS-1B数字熔点仪(上海精密仪(课题二苯腈的反应,来曲器科学仪器有限公司) ,旋转蒸发器(ZFQ85A型,上唑的MYHCNMH证反应中使用的叔海医械专机厂),Nicolet公司Nexus 870 FT-IR红丁醇钾试剂碱性较强,使中间体很容易以碳负离子外光谱仪(KBr 压片)。1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-形式存在,进而进行取代反应，由于对氯苯腈分子中40淮海工学院学报(自然科学版)2006年12月氯离子的离去能力较对氟苯腈中氟离子弱,因此在2.3产品表征同样的反应条件下对氯苯腈为原料的产率较低，但测定了产品的熔点:m. p. 181.2~181.7 C(文目前对氯苯腈市场价格较低,从降低生产成本角度献值为181~183 C印)。考虑,该方法具有重要意义,有进一步研究的必要。测得其红外光谱与其结构相符合(见图1),其2.2溶剂对反应的影响中1610 cm-1 ,1 499 cm-',1 434 cm~,为苯环及三氮实验还研究了以乙醇和DMF作溶剂的结果，唑环骨架振动吸收,3053cm-1为苯环双键碳上发现乙醇不适合,副产物较多,而用DMF副产物C一H伸缩振动吸收,2964 cm-1为饱和一-CH伸缩少,分析其原因,笔者认为非质子极性溶剂DMP对振动吸收,2 231 cm~'强吸收峰为两个C=N振动吸碳负离子的亲核取代反应有促进作用。收,3 407 cm-1为乙醇峰。0090307050-想s030]200}2 500200001 500; 000500波数/em-1图1来曲唑的红外光谱Fig.1 IR spectrum of Letrozole参考文献:3结论[1] HAYNES B P,DOWSETT M,MILLER W R,et al. .The pharmacology of Letrozole[J].J Ster Biochem &实验结果表明，以1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-Mol Biol,2003,87 :35-45.三氦唑与对氟苯腈或对氯苯腈均可合成出来曲唑。[2]刘爱芹.卢霞,于胜海.抗癌新药来曲唑的临床进展及通过其熔点和红外谱图的分析,可以发现该方法所.市场展望[J].齐鲁药事,2004.23(5).37-38.获得的产品纯度是较高的,产率均达到了50%以[3] BOWMAN R M, STEELE R E, BROWNE L. Alpha-heterocyele Substituted Tolunitiles. US: 4978672[P].上。通过比较原料价格,笔者认为以对氯苯腈和1-1990-10-18.(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑反应制备来曲唑具[4]夏凡. 来曲唑合成工艺研究[J].四川化工,005(6):8-9.有工业化生产的潜力。来曲唑是目前抗癌药物中对[5]周金培 ,朱凤军,黄文龙抗癌药来曲唑的合成研究乳腺癌有较好疗效的芳香化酶抑制剂,而对该药合[J].中国药科大学学报,2003 ,34(4):375-376.成的报道较少,且以对氯苯腈为原料的合成路线未[6]黄郑华,李建华.重氮化反应火灾危险性分析与放火对见报道，因此本文的工作无论在理论研究还是工业“ 中国煤化工仓技术与管理分册), .化生产方面都具有较为重要的意义。.YHC N M H G编样:秦海明)