新型三氮唑的合成

中国医药指南2011年1月第9卷第2期●论著●23新型三氮唑的合成钟政'陈大祺’求小兰'(1国家食品药品监督管理局-四六仓库，河北石家庄050071, 2甘肃省药物碱厂，甘肃威武733006)[摘要]本实验以三唑环为原料，合成了中间体3-烷(芳)蒸4氮蒌5~琉墓-1, 2, 4-均三唑，在此基础上，中间体与羟基待戊酸反应合威新型三氟唑类化合物或配合物，此奏新型的三氟唑夷化合物或配合物为开发以其为毋体的抗真菌药物奠定了基础。经质谱仪检测确证其结构，新化合物已合成。用芳赉酸合威均三唑时，对文献工艺进行改进，用环已烷来代替苯,减少了有毒试剂的使用。在反应时间上较参考文献中有所加长，以便使反应更充分，收率提高。第一步反应过程中还要适量补加乙醇，让芳香酸酾化更完全。[关键词]三唑环;羟基特戌酸;合成;杀菌剂中图分类号: R9, T0463文献标识码: B文章编号: 1671-8194 (2011) 02 -0023- 02Synthesis ofNew TriazoleZHONG Zheng', CHEN Daqit, SONG Xiao-lar'(1 146 warehouse, State Food and Drug Adminitration, Shijiazhuang 050071, China;2 Gansu Drng Soda Compamy, Weiwu 733006, China)[Abstract] In this experimeat, Take the triazole ring as raw material to synthesize the interoediate compound wbat is 3- alkane (ragran) the base-4-amino 5-qiu base-1,2,4-even triazoles. Then take the intermediate production to act with hydroxyl trimethylacetic acid and synthesize the new tpye triazolecompounds or complexes. This kind of new triazole compounds or complexes have laid the foundation for the development take triazole compounds orcomplexes as pareat substance's anti-fungus medicine. New compound were synthesized and characterized by means of the mass spectrometer, In this study,synthetic triazole with aromatic acids, the process to improve the literaturc, using cyclobexane instad of benzene, reducing the use of toxic reagents. Inteation time has been loger than the reference to the reaction more flly, the yield increascd. The frst step in the reaction of aditional amount of ethanol,so aromatic esters of the more complete.[Key words] Triazole; 3-yorx2-2-dimethlypropionic acid; Synthesis; Software anifungal ageats三氦唑类抗真菌药以其高效、广谱的抗菌活性和对多数酵母菌和1.4合成羟基特戊酸丝状菌的抑制作用引起了科学家的日益重视。羟基特戊酸是化工生产岛C以的重要中间体，在皮革助剂、染料、医药、农药生产等方面有着广泛- CH-CHO+ HCHOT HOCH~心CHO_真化+HOCH2- i_ o的用途。若将三氟唑类化合物与与羟基特戊酸按化学成键规律合成一cn类全新结构的化合物，再与过渡金属离子合成配合物，可能会各自的H性能产生协同、增效作用。因此,合成- -类新型氨唑类金属配合物，1.5合成新型三氮唑对其结构、成键规律、体外抗菌活性进行考察，是有意义的。本文参考文献"啊以三唑环为原料合成均三唑，然后与羟基特戊酸合成新型三R-l)-SH+ HO↑YOH一Rs-C-C-OH氮唑类化合物或配合物。合成路线如下。0CH3NHNH21工作路线1.1合成硫代对称二氨基脲1.6合成配合物NH,NH2+CS,→(NH.NH) .CsM+nL→MLn1.2合成3-烷基-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4-均三唑M=Fe"*, Zn*, Ni*: L为上述新型三氨唑。(NH,NH),CS+ RCOOH一+(NH.NHCSNHNHOCR)SH2实验部分2.1仪器与材料1.3合成3-苯基-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4-均三唑IH2义器:质谱仪(HP-5988A质谱仪) ,熔点仪(JK08/RD-2C) .<)-cxm一实验所用试剂均为分析纯。2.2合成步骤>- cooCMta85%水合肼.水浴.CHOH-KOH,16H2.2.1中国煤化工85%水合肼CNMH G匀置于三口烧瓶中，在:MHO搅拌下满加入10gUS2,反应鞭垒次页色，继续搅拌下回流0.5h,回流温度为100C.反应混合液颜色持续加深。回流结束，将反_3的_口-m油浴应体系置于冰水浴中冷却，抽滤，用无水乙醇冲洗2~3次后真空24●论著●January 2011, Vol.9, No.2 Guide of China Medicine干燥。母液浓缩后冷却，重复上述操作。合并产物后用盐酸酸化3实验结果与讨论的蒸馏水(pH≈3)重结晶，得到67.1g产品。 m.p.172C (1it'613.1实验结果171C) .对合成产物用质谱进行初步表征，见图1。2.2.2 3-烷基4氨基-5~巯基-1, 2, 4均三唑合成综上所述，目标产物已合成。称取硫代对称二氨基脉0.03mol,加人10mL的脂肪酸，回流3.2实验讨论4h,冷却至室温，减压蒸除未反应的羧酸，得粗产品，用95%乙3.2.1 在合成硫代二氨基脲的实验过程中，要控制好CS,的滴加速度。醇或水重结晶，得纯品。a, 产率62%， mp.199~201C, b,产滴加过快易导致发生不良反应。 回流时间要掌握合适，时间不足，产率61%，mp.149~150C; c,产率53%，mp103~104C; d,产率率太低，时间过长，也会导致不良反应。经过多次试验，时间掌握在65%，mp.95~97C, e,产率50%，mp.127-129C, f,产率68%，0.5h就能获得较高产率。后面重结晶的时候pH控制到3比较合适。最mp.106~108C; g,产率70%，mp.149-151C。后得到的产品易充分干燥后在进行下面的实验。2.2.3 3-芳基4_氨基-5-巯基-1, 2, 4均三唑合成3.2.2用脂肪酸合成均三唑时，参考文献中提示用95%的乙醇或水重结称取0.15mol的苯甲酸加入到50mL无水乙醇、30mL环己烷晶,经实验，用95%的乙醇产率较高。及8mL浓硫酸的混合溶液中，回流26h, 回流温度约为80C,3.2.3用芳香酸合成均三唑时，参考文献中是用苯将反应中产生的与此同时，用水分离器分水，反应结束后，将反应物倾人盛有水带出来，实验中进行了改进，用环已烷来代替苯，效果更好，150g碎冰的100mL烧杯中，在搅拌下慢慢加人K,CO,直至气并且减少 了有毒试剂的使用，符合实验中安全与环境保护的要体停止逸出。用乙醚萃取3次，用量分别为30、15. 15mL,收求。在反应时间上，因反应较稳定，本实验都较参考文献中有所有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，粗品直接用于肼解。加长，以便使反应更充分。中间部分滴加CS2时仍要控制好滴加速将上述制得的芳酸乙酯加人到0.35mol的85%的水合肼和40mL度。第一步反应因时间较长，过程中还要适量补加乙醇，让芳香无水乙醇中，回流2h，冷却，抽滤得白色固体，两步总产率酸酯化更完全。54%。将芳香肼加人到溶有0.122mol氢氧化钾的200mL无水3.2.4合成新化合物后，重结晶的溶剂选择较为复杂，试用多种溶剂乙醇的溶液，搅拌滴人0.122mol的二硫化碳，室温反应14h,均未获得较好的效果，经过多次试验，用环已烷与石油醚的混合溶剂加入无水乙醚70mL继续反应0.5h,抽滤得钾盐。称取0.05mol相对较为理想，量的比例约为3:1.的上述钾盐，加人到0.16mol 85%的水合肼中，回流4h至溶液参考文献呈缘色，倒入100mL冰水中，用稀盐酸中和至pH=3,放置过[1] 张红,白东鲁抗真菌药物的研究进展[].中国药物化学杂志,1997,夜，抽滤，烘干，用乙醇重结晶得3.芳基-4-氨基-5.蕴基-1,7(4):303-310.2，4.三唑。h,产率43%，mp.197~198C; i,产率47%，2] 杨光富,杨华铮.麦角甾醇生物合成抑制剂分子设计的研究进展mp.223-225C, j,产率54%，mp.209~211C, k,产率[.农药译丛1996,18(1):21-29.41%，mp.192~193C, 1,产率47%， mp.152-153C.[3] 刘长令.国外农药品种手册[M].北京，化学工业出版社,2000:2.2.4新型三氮唑的合成155-176.称取5g的羟基特戊酸加入到20mL三氯甲烷，冰浴的情况下[4] Trzaskos M,Bowen WD,Shafiec A,et al.Cytochtome P450-depe-在其中滴加20mL氯化亚砜，同时不断揽拌，滴加完毕反应5h.ndent oxidation of lanosterol in cholsteorl biosynthesis: microsomal反应完毕减压蒸出未反应的氯化亚砜。再加入10mL三氯甲烷electron transport and C-32 demethylastio[J]J Biol Chem,1984,及3g 3-烷基-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4.均三唑，加热回流，TCL259(2):13402.跟踪反应。m,产率41%，mp.137~139C, n,产率47%，[5] Akhtar M,Alexander K,Boar RB,et al.Chemical and enzymicmp.142-144C.studics on the Characterization 0 intermediates during the removalN-N0 CH3of the 14a-methyl group in cholesterol biosyntbesis[J].BiochemJ,1978,16963):449- 463.-s-CCN'S-C-C[6] Kaufiman CA,Carver PL.Use of azoles for systemic AntifungalCH3therapy[J].dparmac1,1997(39):143.m/z178.0为片段m/z148.7为 片段7] Hitchcock CA.Cytochrome P450 dependent 14a-sterol demetby-N- Nlase of Candida albicans and its interaction with azole antifungals[].Biochem Soc Trans,1991,9(3):782-787.H3C--SN8] 谢剑华,李光华.抗真菌剂三氮唑含硫化合物的合成[J].中国药NH2中国煤化工m/z123为片段m/z125.1为片段I9][.HCNMHG及抗真菌活性[).中国药围1物几子术心,,m4J.0JU.