氟罗布芬的合成

中国医药工业杂志Chi nese J ournal of Pharnaceuti cal s 2005, 36(3)133■氟罗布芬的合成王未东12,张奕华1*(1.中国药科大学新药研究中心，江苏南京210009; 2.天津天土力集团化学研究所合成室，天津300402)摘要:用衣康酸酐经异构化、还原、环合得到甲基丁二酸酐，与由2,4-二氟苯胺经Gomberg-Bachmann-Hey反应得到的2,4-二氟联苯进行付-克反应，制得COX/5-LO双重抑制剂氟罗布芬，总收率49%(以衣康酸酐计)。关键词:氟罗布芬;类风湿性关节炎治疗药物;合成中图分类号R971+. 1文献标识码A文章编号1001- 8255( 2005)03- 0133- 02氟罗布芬( flobufen, 1)， 化学名为2' ,4'-二氟-(3)与甲基丁二酸酐( 7)进行付-克反应得到1,并进a-甲基_γ_氧代-[1,1'-联苯]丁酸，是由捷克共和国行了改进。文献(5]用柱色谱分离纯化3,本文改在VUFB公司研发的类风湿性关节炎治疗药物，现正反应结束后蒸干溶剂，残留物用水蒸汽蒸馏后再用处于1II期临床。本品除能抑制环氧合酶( COX)和5-乙醇-水重结晶，简化了操作。7的制备，可用2-脂氧合酶( 5-LO)外,还能通过调节各种细胞因子水平溴丙酸乙酯与氰乙酸乙酯经缩合、水解、脱羧、脱起到免疫调节作用，对急慢性炎症均有-定疗效[1+4。水等反应得到(6]，或用2-丁烯酸乙酯经加成、水每天单剂量口服125mg 的抗炎活性与吡罗昔康解、脱水反应制得[7]，但均存在原料不易得、试剂( piroxicam)相当，优于双氯芬酸( diclofenac)和布洛剧毒及反应条件苛刻等不足。本文参考文献8.],用芬( ibuprofen)，胃肠道副作用明显小于双氯芬酸和衣康酸酐( 4)经异构化、还原和脱水反应制得7，原吡罗昔康，药效可持续48h。料易得，适于放大生产。改进后1的总收率为49%本文参考文献1.5] ,用2,4-二氟苯胺( 2)经(以4计)。Gomberg- Bachmann-Hey反应得到的2,4-二氟联苯，FFCHCH(CH)CH2CH2ONO3200-215 C.CHCOCI常压快速蒸馏OH3+7- AIChCICH,CH,CI F-一CH2- -CH-COOHCH3图11的合成路线Impact 410型红外光谱仪，KBr压片。Bruker ACF-300MHz实验部分型核磁共振仪，溶剂CDCl,内标TMS。HP1100 LC/MSDRDCSY-I型熔点测定仪，温度计未经校正。Nicolet型质谱仪。2,4-二氟联苯( 3)收稿日期: 2004-03-18作者简介:王未东( 1977)，男，硕士，从事新型非甾体抗炎药的2( 81.5ml, 0.8mol) 和苯( 2L, 22 .5mol)控温于张奕( 1947)，男，教授，博导，从事治疗重大疾病20°C以下搅拌滴加亚硝酸异戊酯0( 156ml, 1.2mol)，的NO调控剂的研究。约30min滴完，升至68~75C，当有大量气泡生Tel: 022-26736391E-mail: wwd96411 @ tom.com成时停止加热中国煤化工加热至68~YHCNMHG.■134+中国医药工业杂志Chi nese J ournal of Phar maceutical s 2005, 36(3)75°C反应2h，反应毕室温静置48h。减压蒸除苯,状晶体1(61g，83.6%)， mp 156~160C( 文献:残留物进行水蒸汽蒸馏，得到的棕黄色固体用乙收率40.2%川1，mp 156~160°CI7])。 IR( KBr) v醇-水重结晶，得浅黄色片状晶体3( 74.5g, 49%),(cm -): 2585~3084( COO-H), 1714(C=O,羧基),mp 63~65°C(文献[1:收率51%，mp 64~67°C)。1678( C=O)。'HNMR( CDCl3) δ: 1.35~1.38( d, 3H,甲基丁二酸( 6)CH3, J=7.1Hz), 3.06~3.14( m, 1H, CH2), 3.16~3.254( 100g, 0.9mo1) 进行快速常压蒸馏，收集212°C( m, 1H, CH), 3.49~3.58( m, 1H, CH2), 6.93~7.01(m,馏分，得淡黄色液体柠康酸酐( 5, 75g, 75%)(文2H, 5' ,6' -H), 7.41~7.47( m, 1H, 3'-H), 7.61~7.64献[8]:收率72%)。结构经MS、'HNMR确证。(dd, 2H, 3,5-H, J=8.4Hz、1.5Hz), 8.05~8.08( d, 2H,锌粉( 46.8g，0.7mol) 悬浮于沸水( 800ml)中，2,6-H, J=8.4Hz)。EI-MS( m/z): 327.1( M+Na) +。加入5(78g，0.7mol)， 搅拌30min,慢慢加入浓盐酸( 131ml)，待锌粉反应完全后过滤，滤液蒸至剩约参考文献:1/4体积时冷至室温，析出大量白色颗粒状晶体,. 1] Kuchar M, Maturova E, Brunova B, et al. Quantitative rela-抽滤，滤饼用冰水( 50ml)洗，干燥后得6( 71.3g,tions between structure and anti- inflammatory activity of90%)，mp 106~110°C[文献:收率92%I9，mparyloxoalkanoic acids[J] . Collect Czech Chem Commum,1988, 53( 8): 1862-1872.116~119°C( 乙醚-苯)[6]。结构经MS、'HNMR确[2] Panajotova V, Anderova E, Jandera A, et al. Pharmacological证profile of the novel potent antirheumatic (4+(2' ,4'-甲基丁二酸酐( 7)difluorobiphenyl-4-yl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid[J] .6( 26.4g，0.2mol) 加至乙酰氯( 43ml, 0.6mol)Arzneim Forsch, 1997, 47(5): 648-652.中，放出大量气体。加热回流反应2h,反应液逐渐3] Anonymous. Flobufen[ J]. Drugs Future, 1999, 24( 1):91-92.变成褐色。减压蒸除未反应的乙酰氯后减压收集[4] Anonymous. Flobufen[J] . Drugs Future, 2000, 25( 1): 86.124~126°C/2kPa馏分，得无色油状7( 19.8g, 87%)[5] Hannah J, Ruyle WV, Jones H, et al. Novel analgesic-(文献:收率86%，bp 100~102C/0.4kPa) 。antinflammatorysalicylates[J].J Med Chem, 1978, 21(11): 1093-1100氟罗布芬( 1)6]樊能廷 有机合成事典[M].第一版，北京:北京理工大学出无水三氯化铝( 66.8g, 0.5mol) 悬浮于1,2-二氯版社, 1992. 823-824.乙烷( 50m1)中，0°C滴加3( 45.6g, 0.24mol) 和77] Anonymous. Flobufen[ J]. Dnugs Future, 1989, 14( 1):24-25.(27.5g, 0.24mol) 的1,2-二氯乙烷( 200ml)溶液，约[8]南京大学化学系有机化学 教研组编译.有机合成[M] .北京:2h滴完，室温搅拌反应过夜。反应液慢慢倒入碎科学出版社，1964. 97-98.冰( 600g)和浓盐酸( 150ml)的混合物中，待冰融化9] Pacey GE, Kolb KE. Zinice reduction of conjugated alkenoic后抽滤，滤饼用1,2-二氯乙烷重结晶，得白色粉末acids[J] . Tetrahedron Lett, 1974, 51/52: 4547-4548.Synthesis of FlobufenWANG Wei-Dongh2, ZHANG Yi-Hual*(1. Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical Universiry, Nanjing 210009;2. Synthesis Dept, Chem-Pharm R & D Instite, Tasly Group, Tianjin 300402)ABSTRACT: Flobufen, a COX/5 LO dual inhibitor, was synthesized from itaconic anhydride via isomerization,reduction and cyclization to give methylsucinic anhydride, which underwent Friedel-Crafts reaction with 2,4-difluorobiphenylprepared from 2,4 difluoroaniline by Gomberg-Bachmann-Hey reaction with an overall yield of 49%( based on itaconicanhydride) .Key Wbr ds: flobufen; antirheumatic; synthesis中国煤化工MHCNMH G.