阿屈非尼的合成

●910●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmnaceuticals 2014, 45(10)阿屈非尼的合成徐杰'，彭学东”，张梅’，唐汝培'*(1.江南大学医药学院，江苏无锡214122; 2. 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司，江苏张家港215634)摘要:二苯甲酮经还原得二苯甲醇，与巯基乙酸缩合得2-(二苯甲硫基 )乙酸，再经双氧水氧化、甲醇酯化和盐酸羟胺酰胺化反应得到阿屈非尼，总收率约76%。关键词:阿屈非尼;抗抑郁药:合成中图分类号: R971*.7文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014) 10-0910-03Synthesis of AdrafinilXU Jie', PENG Xuedong2, ZHANG Mei7, TANG Rupeil*(1. School of Pharmaceutical Science, Jiangnan Universiy, Wixi 214122; 2. Jiangsu Swellxin Bio-Pharm. Pry. Ltd, Zhangjiagang 215634)ABSTRACT: Adrafinil was synthesized from benzophenone by reduction with KBH, to give diphenylcabinol,which was subjected to condensation with thioglycolic acid, oxidation by H2O2, esterification with CHzOH and amidationwith hydroxylamine hydrochloride with an overall yield of about 76%.Key Words: adrafinil; antimelancholic drug; synthesis阿屈非尼(adrafinil, 1)， 化学名为2-[(二苯1主要有以下合成路线:①以二苯甲醇(2)或甲基)亚磺酰基]-N-羟基乙酰胺，是以色列Teva二苯溴甲烷为原料，与硫脲反应后，再与氯乙酸反公司原研的抗抑郁药，1985 年首次在法国上市。本应得二苯甲基硫代乙酸，然后经酯化、酰化及氧化品主要作用于中枢神经系统，能增强运动活性，提反应得12.3)。该法路线繁琐，且用到毒性较强的硫高对外来刺激的敏感性和参与意识，提高昼间活动脲和强腐蚀性的氯乙酸，总收率为46%。②以2和能力，但不改变各期睡眠”。巯基乙酸经缩合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3), 3经酯化后与盐酸羟胺反应，最后经氧化得14]。该收稿日期: 2014-05-21作者简介:徐杰(1988-)， 女，硕士研究生，专业方向:药物及中法制备3时需用氢溴酸，其中的水可增强反应的可间体合成逆程度，转化率较低;溶剂为高沸点的冰乙酸，回E-mail: xujiecp05@126.com通信联系人:唐汝培(1977-)， 男，教授，从事药物及辅料合成收成本高，还会产生杂质二苯基溴甲烷，纯度较低。研本研究参考相关文献[4.5),以价廉的二苯甲酮Tel: 0510-85197769E-mail; tangrp99@iccas ac.cn为原料，经硼氢化钾还原得2，2再经缩合、氧化、preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2 ones: US,of blood coagulation factor X a [J]. J Med Chem, 2007,20060069258 [P]. 2006-03-30.50(22): 5339-5356.[7抗栓药Apixaban [].药学进展, 2009, 33(1): 42-44.9] Matiichuk VS, Potopnyk MA, Obushak ND. Molecular[8] Donald JP, Michael JO, Stephanie K, et al. Discovery ofdesign of pyrazolo [3,4-d]pyridazines [J]. Russ J Org Chem,1-(4- methoxyphenyl) -7-0x0-6- (4- (2-oxopiperidin-1-2008, 44(9): 1352-1361.yI) phenyl) 4.5.6,7-tetrahydro- 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-[10] Gaudry R, Berlinguet L. Synthesis of DL-proline from3-carboxamide (apixaban, BMS-562247), a highly potent,2-piperid中国煤化Them Sci, 1950, 28B:selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor245-255:MYHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)酯化及酰胺化反应得1，合成路线见图1，优势如1H, OH); "C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 143.81,下。①用2与巯基乙酸直接缩合得3，无需使用硫128.54, 127.61, 126.57, 76.28。脲和氯乙酸(2)，并改用二氯甲烷作溶剂、三甲基氯2-(二苯甲硫基)乙酸(3)硅烷作催化剂，减少反应步骤、降低成本，收率近向5L单口烧瓶中加入二氯甲烷(2.5L)和100%。②文献由3经酯化、酰化及氧化得14.5),2(500g，2.714 mol)，全溶后搅拌下加入巯基乙酰化时需先游离羟胺，但羟胺不稳定，易分解产生酸(226 ml, 3.256 mol)和三甲基氯硅烷(25 ml,氨气，氨气也极易与原料反应，生成结构类似的杂0.289 mol)，室温反应2.5 h, TLC(展开剂同上)质，影响产品纯度，重结晶损失较多，3步收率为显示反应完全后，用饱和氯化钠溶液(2L)洗涤，49.2%。本工艺先氧化、酯化，最后酰胺化，并对水相用二氯甲烷(1.5Lx2)萃取，合并有机相，经无各步工艺进行了优化，收率可提高至76.9%。改进水硫酸镁千燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，干燥得工艺的试剂价廉易得且毒性和腐蚀性较小，多数溶白色固体3(696.5g, 99.3%), mp 127.3~ 127.5 C剂可回收再利用，降低了工业化生产的成本，总收(文献: 126~ 129 C [5l)。 'H NMR (400 MHz,率约76.1%。CDCIl)8: 7.25 ~ 7.46(m, 10H, 2xAr-H), 5.43(s, 1H, .实验部分Ar,CH), 3.11 (s, 2H, CH2CO); "C NMR(100 MHz,二苯甲醇(2)CDCI,)δ: 176.61, 140.05, 128.73, 128.50, 127.63,向2 L的圆底烧瓶中加入二苯甲酮(120.0 g,54.12, 33.44.，0.658 mol)和无水甲醇(1 L)，搅拌下加入硼氢化.2-[(二苯甲基)亚磺酰基]乙酸(4)钾(14.0g，0.260 mol)，室温反应1 h, TlC[ 展开将3(500g，1.935 mol)溶于冰乙酸(3L)中，剂:石油醚:乙酸乙酯(1 : 3)]显示反应完全后减加入30%双氧水(194.2 ml, 1.935 mol)，于45 C压蒸除甲醇，向剩余物中加入二氯甲烷(500 ml),反应4h, TLC[ 展开剂:乙酸乙酯:甲醇(5 : 1)]用饱和氯化钠溶液(500 m)洗涤至洗液pH 6~ 8。显示反应完全后倒入水(15L)中,析出固体。抽滤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得白色固体.滤饼减压干燥，得白色固体4(487.1 g, 92.7% ),2(120.8 g, 99.7% )，mp 66.3~66.5 C (文献:mp 137.8~ 138.1 C (文献: 138~ 139 C [5])。66~ 68 C (6)。'H NMR (400 MHz, CDCI,)8: 7.26 ~'H NMR (400 MHz, DMSO-d})δ: 13.10(s, 1H,7.39 (m, 10H, 2xAr-H), 5.85(s, 1H, Ar2CH), 2.24(s,COOH), 7.53 ~ 7.38 (m, 10H, 2xAr-H), 5.40(s, 1H,HSCH2COOHoH_ H202.-0H)HOH_ CHzOHocH, NH2OH.HCKOH4图11 的合成路线中国煤化工Fig.1 Synthetic Route of 1YHCNMHG.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45 (10)Ar2CH), 3.555 (d, J=14.0 Hz, 1H, CHCO), 3.30(d,F= Agilent Cr8 ODS柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流动14.0 Hz, 1H, CHCO); "C NMR (100 MHz, DMSO-相乙腈: 0.02 mo/L乙酸铵(60 : 40); 检测波长d})δ: 167.27, 136.61, 134.85, 129.58, 129.07, 128.53,225 m;流速I m/min;柱温30 C;进样量5μl]。128.01, 69.28, 55.39。MS-ESI (m/z): 312[M+Na]'; 'H NMR (400 MHz,2-[(二苯甲基)亚磺酰基]乙酸甲酯(5)DMSO-d})δ: 10.75(s, 1H, CONH), 9.10(s, 1H, OH),向5 L三颈瓶中加入4(300 g, 36.45 mmol)和7.35 ~ 7.53 (m, 10H, 2xAr-H), 5.39 (s, 1H, Ar,CH),无水甲醇(3L)，搅拌下滴加浓硫酸(60ml),加3.35(d, =12.0 Hz, 1H, CHCO), 3.06(d, J=12.0 Hz,热回流反应4 h。减压蒸除甲醇，剩余物中加入二1H, CHCO); "C NMR (100 MHz, DMSO-d) 8:氯甲烷(1 L),用饱和碳酸氢钠溶液(3 L)洗涤，161.62, 137.47, 135.33, 130.18, 129.53, 129.00,用二氯甲烷(1 Lx2)萃取，合并有机相，经无水128.48, 128.44, 69.55, 54.28。硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，得白色固体5(312.3 g, 99.1% )，mp 90.0~ 91.7 °C。'H NMR参考文献:(400 MHz, CDCl,)8: 7.44 ~ 7.27 (m, 10H, 2xAr-H),1] Siwak CT, Callahan H, Milgram NW. Adrafinil: efcts5.14(s, 1H, Ar2CH), 3.67(s, 3H, 0CH3), 3.48 (d,on behavior and cognition in aged canines [J]. Prog=16.0 Hz, 1H, CHCO), 3.36(d,J=16.0 Hz, 1H,Neuropsychopharmacol Biol Psychiary, 2000, 24(5):709-726.CHCO); 'C NMR ( 100 MHz, CDCI,)8: 165.86,.2] Louis L. New benzhydrysulphinyl derivatives: US, 4066686135.31, 133.86, 129.64, 129.35, 128.86, 128.59, 71.64,[P]. 1978-01-03.54.12, 52.82。3] Guy A, Valerie de L, Sylviane M. Preparation of poly-阿屈非尼(1)amine (s), substd. on terminal nitrogen atoms: FR, 2714052将溶有盐酸羟胺(52.4 g, 0.78 mol)的甲醇[P]. 1993-12-22.(400 ml)溶液缓慢滴加到含氢氧化钾(102.1 g,[4] 陆江海,王彬,邓静,等.阿屈非尼的合成和NMR研究1.771 mol)的甲醇(300 ml)溶液中，然后将5[].中国新药杂志, 2005, 14(5): 583-584.(150.0 g, 0.520 mol)的甲醇(500 ml)溶液滴加到[5] Prisinzano T, Podobinski J, Tidgewell K, et al. Synthesis and上述混合反应液中。室温搅拌15 min后抽滤，滤determination of the absolute configuration of the enantiomers液于室温搅拌4h。减压蒸除甲醇，加2 mol/L稀盐of modafinil [J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(8):酸(约500 ml)调至弱酸性，抽滤，滤饼用乙酸乙1053-1058.酯:甲醇(1 : 1) 重结晶，得白色固体1(126.1 g,6] 张珍明，王丽萍，李树安,等.改进Zagoumeny还原法制83.8 % )，mp 157.0~ 157.2 °C (文献: 156 ~备二苯甲醇[].兰州理工大学学报, 2013, 39(1): 54-57.157 C (51)。纯度99.5% [HPLC归一化法:色谱柱P45-52白藜芦醇的处方前研究 Robinson K等[Drug Dev Ind将白藜芦醇标准溶液加至空白人血浆中，使药物浓度分别Pharm, 2014-09-16]为5、 12.5和25 μg/ml。 采用超速离心法测得白藜芦醇与人的采用HPLC法考察了25 C下白藜芦醇在10种常用溶剂中的血浆蛋白结合率为98.3%。在空白血浆的等分试样中加入药物溶解度，结果显示它易溶于醇类溶剂和聚乙二醇(PEG)400。白标准溶液，配成终浓度为50 μg/ml的样品，考察白藜芦醇在人藜芦醇在水中和PEG 400中的溶解度分别为0.05和374 mg/ml.和大鼠血浆中37 C放置96h的稳定性。结果表明，白藜芦醇考察了白葜芦醇在溶液状态(溶剂是照美国药典方法配制的pH在人和大鼠血浆中的降解均符合一级动力学模型， 平均半衰期2~ 10缓冲液)下37 C放置24h的pH稳定性。结果显示，分别为54和25h..白藜芦醇在酸性环境(pH<6) 条件下较稳定，在pH 9时降解速中国煤化工[王盈摘]率最大。MHCNMHG.