水苏碱的合成

296●化学世界2005年水苏碱的合成何黎琴，王效山(安徽中医学院药学院,安徽合肥230031)摘要:以L~脯氨酸和硫酸二甲酯为原料合成水苏碱。考察了氢氧化钠用量、原料配比、反应时间、反应温度四个主要因素对反应产率的影响,优选出最佳合成工艺。结果最佳合成工艺为:在碱性条件下,n(L脯氨酸):n(硫酸二甲酯)=1:25(摩尔比)、反应时间3 h、反应温度45~50°C。水苏碱收率达98 .36%。关键词:L~脯氨酸;水苏碱;合成;收率中图分类号:R 284文献标识码:A文章编号:0367-6358( 2005 )05- 296-03Synthesis of StachydrineHE Li-qin，WANG Xiao-shan(Anhui Tradition Chinese Medicine Colege , Anhui Hefei 230031，China)Abstract: Synthesis of stachydrine from L proline and (CH, )2SO4 was reported. The efeet of the quantity of NaOH、theratio of L-proline to (CH, )2SO%、the reaction time and the reaction temperature on the yield of stachydrine was studied .The oplimum reacton conditions are as fllows: under pH > 7, Lproline:(CH,)2SO2 = 1:2.5(n:n); reacting3 h;keeping temperature at 45 ~ 50 °C. The yield of stachydrine is 98.36% .Key words : L- proline; stachydrine; synthesis; yield水苏碱是中药益母草的主要有效成分之一。它合成路线进行探索,以L.脯氨酸和碘甲烷为原料合的结构已经被证实,它的提取分离及药理作用等方成水苏碱:熔点238~239。C,薄层色谱法Rf值3.5,面都有报道。现代药理学研究表明,水苏碱具有多与文献相符1(4.]1 ;核磁共振氢谱、碳谱与标准品(由中方面的生理学活性:能提高冠状动脉和心肌营养性国药品生物制品所提供)一致,并采用正交试验法对血流量、减少心肌细胞坏死量降低血管阻力、改善反应条件进行优化,收率可达95.05%。但碘甲烷微循环减慢心率、减少心输出量等作用"(有望成价格较昂贵,为使生产成本进-步降低,作者采用价为良好的心血管系统疾病的治疗药物);能抑制乳腺格低廉的硫酸二甲酯代替碘甲烷进行实验,获得满癌和子宫肌腺病的发生“1 ;具有祛痰、镇咳、松弛支意结果。气管平滑肌的作用”。目前,水苏碱是从益母草上1实验部分通过提取分离的方法得到。其提取精制过程相当烦1.1仪器 和试剂琐,耗时长,收率很低[4(以益母草干粉计算,水苏碱WRS-1B数字熔点仪;DZF-200型真空干燥箱:收率为0.18%),且需耗费大量的有机溶剂和昂贵的300MHz型核磁共振仪(Bruker公司);RE52CS旋转试剂(如雷氏盐、硫酸银),生产成本高。因此,提取蒸发中国煤化工00 mm);L~脯氨酸法制备水苏碱很不经济。对其结构进行分析,认为(CP)HCN MH G);氢氧化钠(CP)可用化学合成方法来制备。为此,作者对水苏碱的1.2实验原理及步骤收稿日期:004-0726;修回日期2004-10-19作者简介:何黎琴(1966- ),女,硕士生,主要从事药物化学的教学和科研工作。第5期化界297NaOH用量与硫酸二甲酯用量比为2.05:1为宜。-COOH + 2(CIbhSO,NaOHCoo- + NasSO42.2硫酸二甲 酯用量对产品收率的影响由表2可知,随着硫酸二甲酯用量的增加,产品HC CH,在250 mL圆底烧瓶中加入5.75 g(0.05 mol)L收率提高。当硫酸二甲酯增加到- -定量后,产率增脯氨酸,100 mL2.05 mol/L NaOH溶液,搅拌使之溶加幅度很少。因此,以成本计算,硫酸二甲酯用量以解,缓慢滴加硫酸二甲酯10.4mL,使反应温度控制10.4 mL为宜。L-脯氨酸:硫酸二甲酯= 1:2.5(摩尔在45~50。C。滴加完毕,在此温度下反应3h。然比)。表2硫酸二甲酯用量 对产晶收率的影晌"后在沸水浴中回流0.5h,以破坏未反应的硫酸二甲酯。反应液冷却后,用浓盐酸调至pH 7,减压蒸去硫酸二甲酯用量/mL收率/%溶剂。残留物加无水乙醇适量,充分振摇、静置,抽8.3085.4滤除去不溶物;滤液浓缩析晶,抽滤得白色针状结9.s590.8晶。烘干,熔点238.6~ 238.8。C(文献[4]238 ~ 24010.40 .96.7°C)。11.45 .97.3TLC检测:在薄层硅胶G板上点样,以正丁醇:12.5097.5盐酸:水(4:1.5:0.5(体积比))展开剂展开8cm。取1) 反应温度36~ 40°C,反应时间4 h,Na0H:硫酸二甲酯=出,凉干,喷以改良碘化铋钾试液显色,得单一斑点，2.05:1Rf值3.5(文献[5]R3.5)2.3反应温度对产品收率的影响结构确证:核磁共振氢谱、碳谱显示，合成的化温度是影响合成反应的主要因素,升高温度可合物与水苏碱结构-致。加快反应速度,但温度升高,硫酸二甲酯易水解,所核磁共振氢谱:81( x 10~°)2. 14~ 2. 48(4H, m,以需要选择最佳反应温度。实验结果见表3。-(CH2)2) ;3.08(3H,S,N-CH.);3.27(3H,S, N-CH);表3.反应温度对产品收率的影响"3.51 ~3.71(2H, m,N-CH2);4.13~4.17(1 H, m, C-反应温度/C收率1%H)。36-4094.7核磁共振碳谱:81( x 10-*)18. 666, 24. 912,40-4597.146.229 ,52.296 ,67.668,75. 163 , 169.919。45-5098.42结果与讨论50~ 5596.6本实验以5.75 g L.脯氨酸为标准进行实验,理55~ 60论硫酸二甲酯用量为8.3 mL(0.1 mol), NaOH用量1) L~脯氨酸:硫酸二甲酯= 1:25,反应时间3 h。为8g(0.2 mol)。按NaOH用量,硫酸二甲酯用量，由表3可知,在45~ 50 °C时产率最高,温度大反应温度,反应时间四个主要因素对产品收率的影于50°C,产率随温度升高而下降。实验结果表明，响作了考察。适宜的反应温度为45 ~ 50°C。2.1 NaOH 用量对产品收率的影响2.4反应时间对产品收率的影响表1NaOH用量对产品收辜的影响"表4反应 时间对产品收率的影响"NaOH用量/g反应时间/h8.060.240.28.285.78.485.18.684.798.98.883.5中国煤化工-98.81) L~脯氨酸:硫酸二甲酯= 1:2(摩尔比),反应温度36 ~ 40 °C,),反应温度45- 50°C。反应时间4h.[HCNMHG由表4可知,产品收率随反应时间延长而增加,实验表明, NaOH以理论用量加入,产品收率反应时间达一定程度，收率趋于不变。从经济和产低。由表1可知NaOH稍过量,产品收率明显提高，率两方面考虑,反应以3 h为宜。当NaQE聚82 g(0. 205 mol)时产率最高。因此,实验结果表明,反应原料配比L-脯氨酸:硫酸化学世界2005年二甲酯:氢氧化钠= 1:2.5:5.2,反应3 h,反应温度45~ 50 °C为最佳工艺条件。在此条件下本实验重复参考文献:了三次,结果如表5所示。[1] 上海中医学院冠心病研究协作组.益母草对大鼠异丙表5最佳反应条件下的产率肾上腺素性心肌缺血的治疗作用及机制研究[J].中医杂志, 1980,22( 10) :68.实验序号产品收率/%2]安田光孝.益母草成分水苏碱对小鼠乳腺癌和子宫肌98.4腺病的抑制:作用[J].和汉医药学杂志, 1996, 13(1):87-98.298.5[3]孙文基.天然活性成分简明手册[M].北京:中国医药科技出版社,1998.3结论通过合成工艺条件的优化,以价格低廉的硫酸4]扬云,等.天然药物化学成分提取分离[M].北京:中国中医药出版社,654-655.二甲酯为甲基化试剂合成水苏碱能得到令人满意的5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部).北京:产率(98. 36%),使生产成本大大降低,且操作简单,化学工业出版社,2000.为工业化生产提供了可能的技术途径。(.上接第282页)度越大,干燥越慢。当相对湿度达100%时,水分停表5增稠剂对涂料贮存性和涂刷性的影响止挥发。在干燥过程中,一般要求相对湿度控制在增稠剂80%以下。另外,温度越高,干燥越快。图3为表干用量/%粘度/s冗降性粒子絮凝性贮存性涂刷性时间与温度、相对湿度的关系图(当通风良好时)。05C立即沉降3h分层流挂0.1560 3d后少量沉降 轻微絮凝 1月后分层少有流挂0.20良好2月良好过稠、0.30110无有刷痕10203040506070800.501502月良好刷痕明显.表干时间I min1.相对温度40% ;2.相对湿度60%;3.相对湿度80%160 r图3漆膜表干时间 与温度、相对湿度的关系在千燥过程中,环境温度必须保持在最低成膜a 100路80温度以上，即水性丙烯酸涂料的最低成膜温度为60405。C,如果涂膜干燥时间较长,容易发生龟裂。203结语增剂用量/%0.4该涂料采用优质的TL1型建筑乳液和优质填料及各种优质助剂科学配制而成。工艺配方合理、图2增稠剂 与粘度的关系可行,综合性能优良,价格适中,其环保优势更为突表6成膜助剂用量的影响出,具有良好的发展前景。成膜助剂用量/%成膜情况流平性院基金项目(院编Y2001 606)不好好0.240.48较好[1门] 芮龚,健康型建筑内墙涂料[J].中国涂料,2002,0.72(1):41-43.[中国煤化工8582-2001室内装饰装修从表6看出,成膜助剂用量是涂料总量0.72%时涂料的成膜效果最好。CNMHG!量[]涂料工业, 2002,22.4干燥时间与温度、相对湿度的关系[3] 马庆麟,涂料工业手册[M].北京:化学工业出版，涂料施涂后水分逐渐挥发使涂膜干燥,相对湿1991.