地奥司明的合成工艺 地奥司明的合成工艺

地奥司明的合成工艺

  • 期刊名字:实验室研究与探索
  • 文件大小:233kb
  • 论文作者:李玉山,王经安
  • 作者单位:西安惠丰生化集团股份有限公司
  • 更新时间:2020-10-22
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论文简介

第29卷第8期实验室研究与探索Vol 29 No 82010年8月RESEARCH AND EXPLORATION IN LABORATORY地奥司明的合成工艺李玉山,王经安(西安惠丰生化集团股份有限公司,陕西西安710075)摘要:介绍一种改进的地奥司明的合成方法,以橙皮苷为原料,溶解于吡啶中与碘发生碘代反应,经过脱氩反应制得地奥司明。考察了投料比、反应时间、反应温度、水解条件等影响产品收率和含量的因素得到最佳反应条件如下:投料比5:1(吡啶:橙皮苷v/w),反应时间10h,反应温度90~95℃,水解pH11,时间1h,温度70℃。得到2种规格的产品,产品I含量为95.82%,收率78.26%;产品Ⅱ含量为90.31%,收率16.43%。该工艺具有生产成本低,工艺稳定,收率和含量高,物耗、能耗显著降低的优点关键词:橙皮苷;地奥司明;合成;纯化中图分类号:R914.5文献标识码:A文章编号:1006-7167(2010)08-0039-03The Synthesis Technology of DiosminWANG Jing-anXi'an Huifeng Biochemistry Group Share Co, LTD, Xi'an 710075, China)Abstract: This article described the synthesis technology of diosmin. It was prepared from hesperidin by dehydrogenatereaction with iodine in solvent pyridine. The impact of various reaction conditions on the yield and content was studiedsuch as feed ratio, reaction time, temperature and hydrolysis conditions. The optimum reaction conditions weredetermined; the feed ratio of pyrdine and hesperidin is 5: I(v/w), reaction time 10 h, temperature 90-95C Thehydrolysis conditions were optimized as follows: PH 11, 70C, I h. Two special products were got: the yield of 78.26%and the content 95.82%, the yield of 16.43% and the content of 90. 31% respectively. This study has the advantage oflow cost and high content and yieldKey words: hesperidin; diosmin; synthesis; purification治疗急性或慢性痔疮发作,静脉曲张,下肢水肿,改善引静脉张力,保护微循环,临床用于痔疮和肢体静脉回流地奥司明( Diosmin)又名洋元荽甙,香叶木苷,布障碍23。微粒化地奥司明可明显减轻手术患者下肢桔甙,存在于芸香科植物两面针[ Zanthoxylum nitic疼痛,使肿胀消退“。文献[5]中以溴对橙皮苷脱氢( RoxbDC.)]的根及佛手 Citrus modicaL.分两步反应,工艺繁琐,条件复杂,而且用到有毒试剂Sarcodactylis(Noo!.) Swingle的果实,柠檬 Citrus limon溴水,成本很高,收率只有56.2%,含量为92.0%,文Bum果皮中提取。分子式C23H32O13,相对分子质量献[5]中以NBS/过氧化苯甲酰对橙皮苷脱氢,工艺复601,为7-位连有双糖基的黄酮类药物,该药由法国施杂需要特殊试剂,成本较高,收率低,都不适合工业化维雅公司开发,于1987年首先在法国上市。地奥司生产;文献[6]中以碘对橙皮苷脱氢,以吡啶为溶剂明具有增强静脉张力降低毛细血管通透性及增强抵工艺过铲简烹法。A·,但含量不详。文献[]抗力增加淋巴管收缩作用及淋巴引流速度作用,具有中报中国煤化工且要用到醋酐,吡啶,溴CNMHG操作困难。冯宣收稿日期:2009-10-03等报道地奥司明的合成工艺虽不用吡啶但要用氢作者简介:李玉山(1974-),男,陕西乡人,工程师,从事天然产氧化钠和碳酸钾等强碱性物质,对设备腐蚀严重且收物化学研究。E-mail; liyushan0508@率仅为70%,含量不祥。文献[9]采用碘/吡啶脱氢实验宣研究与探索第29卷收率较高,但含量不详。文献[10]采用了溴和碘2种2.3合成方法方式脱氢,碘脱氢收率69%,含量99%,溴脱氡收率仅地奥司明的合成路线如图1所示。精密称取橙皮58%,含量89%。本文对反应的工艺条件进行优化,苷,加人5倍量的吡啶(v/w)充分搅拌使之溶解,然后使成本下降,收率提高,含量提髙,采用分级沉淀法得加入橙皮苷的1/2倍量(w/w)的固体碘在90~95℃到两规格的产品,其结果分别为含量95.82%,收率下回流搅拌反应10h,减压浓缩呈糊状,充分回收吡78.26%;含量90.31%,收率16.43%,总收率啶浓缩物呈红棕色。然后加入等量的甲醇充分溶解94.69%,而且物耗能耗都有大幅下降,已应用于工业杂质如此操作3次,直至甲醇液几近澄明后,过滤,沉化生产。淀物为粗品地奥司明,颜色呈灰白色。滤液回收甲醇2材料与方法粗品以纯化水充分洗涤去除残留的有机试剂。粗品地奥司明以5%(w/w)的氢氧化钠溶解至pHl1后加入2.1材料与仪器5%(w/w)溶性炭在70℃下水解1h,板框压滤,滤液吡啶,碘,甲醇,氢氧化钠,盐酸均为分析纯,橙皮呈红棕色,此时滤液以1:1盐酸调pH9~10,充分搅苷(92.56%,陕西惠丰制药有限公司),磁力搅拌器拌,生成浅黄色沉淀过滤,滤饼以纯化水洗至中性后烘(巩义市杜甫仪器厂干,称重,测含量;过滤的滤液再次以1:1盐酸调pH2.2检测方法7左右,得到棕褐色沉淀,压滤,滤饼以纯化水洗去水按照欧洲FP6.0的标准检测。溶性杂质洪干,称重,测含量/OCH(Cl2H2 Og)o(Cu2HzOgJOOH O橙皮苷(Cu2HzIOg)OOCH3.地奥司明图1地奥司明的反应式含量9582%,mp278.5℃(文献[1]277~279℃);产品Ⅱ3结果与讨论收率1643%,含量90.31%,mp277.5℃(文献[1]277得到2种规格的地奥司明产品,产品I收率7826%,279℃)。标准品和合成产品的HPLC图谱如图2所示。(a)对照品(b)产品I(c)产品Ⅱ图2地奥司明的HPLC图谱3.1温度的影响副反V凵中国煤化工溶液黏度增加导致温度影响的结果如表1所示。温度对合成反应影副CNMHG下降,收率降低。温响很大,温度升高可加速地奥司明的生成,有利于反应度低,汉应速度低,从热力字分竹,温度过低反应不完向正反应方向进行。因为温度升高,分子碰撞几率加全,碘的残留高,而且会使反应时间延长,增加了物耗大,反应体系黏度下降,有利于正反应,但同时增加了能耗,不同的反应温度会使产品的收率和含量不同。李玉山,等:地奥司明的合成工艺41本实验采用90~95℃的反应温度,产品的收率和含量司明,表面上看,似乎收率增加,实则产品含量降低质均达到最高。量不符合要求。本实验以反应10h为宜表1反应温度的影响3.4水解条件的影响反应温度/℃收率/%含量/传统的方法是用吗啉水解脱碘,但吗啉会严重污染环境,改用碱水来水解大大降低了生产成本,做到清洁生产,碱水水解的最佳工艺条件为:碱水液pH11,100-105在70℃下搅拌Ih3.2投料比的影响4结语投料比的影响结果如表2所示。通过对地奥司明合成工艺参数的分析,找到了最表2原料配比的影响佳工艺参数为:投料比5:1(吡啶:橙皮苷(v/w),反吡啶的量/倍碘的量/倍收率/%含量/%应时间10h,反应温度90-95℃,水解pH11,时间1h,温度70℃。得到2种规格的产品,产品I含量为92.739582%,收率78.26%;产品Ⅱ含量为90.31%,收率695.2316.43%。该法已应用于工业生产中,具有成本低,收随投料比的增加,地奥司明的收率先增加后减小率高的优点。吡啶过量会发生一系列的副反应。吡啶不足,橙皮苷参考文献( References):溶解不完全,反应不彻底,从表面看收率增加,实则有部分橙皮苷未参与反应,结果使产品含量下降。在生[1]《化学化工大辞典》编委会,化学化工大辞典[M].北京:化学工业出版社,2003:379380产实际中投料量往往要比理论值大,适当增加反应物[2] Del Rio JA, Fuster M D, Gomez F,a. Citrus Limon: ource of量可促使反应向正反应方向进行,反应过程中温度flavonoids of pharmaccutical interest J]. Food chemistry, 2004, 84:控制不当,副反应增加,消耗了反应物的量,也会使投料量增加,以抵消损失的反应物,但碘的用量过大会造31 Cesarone M R,Bhd, Pellegrini L,aa. enoruton VS D成资源浪费、污染环境,对后序分离纯化很不利。本实[冂]. angilalgy,2006,57(2):131-1378验中吡啶的用量为橙皮苷的5倍(v/w),碘的用量为[4]熊伟,李,陈瞰,等微粒化地奥司明缓解创伤及骨科手橙皮苷的0.5倍(w/w),术后患者下肢肿胀和疼痛症状的定量评估[打].中国临床康复3.3反应时间的影响,22(9):22-25.反应时间的影响结果如表3所示。[5表3反应时间的影响isolation and structure of erioditcyol glycoside[J]. JAM Chem Soc1960,82(11):2803反应时间/h收率/%[6]章思规,章伟.精细化学化学品及中间体手册[M].北京:化学工业出版社,2004:705[7]杨爱玲.橙皮苷及其系列产品的提取工艺[J].精细化工,2002,93.2791.8419(5):259-261[8]冯宣朱星枚李晓跸.地奥明合成工艺改进[J].第四军医大反应时间越长,地奥司明的收率先增加后降低,而学学报,2008,29(21):1947且时间越长,副反应越多,杂质越多,后序分离纯化越9]单杨李高阳汪秋安等橙皮苷半合成5种生物活性黄刚类化合物[J].有机化学,2008,28(6):10241028困难,且产品的收率降低溶剂的损耗越大,能耗越高。[10]骆萌地奥司米的合成与研究[.化工中间体,200(6)反应时间较短,反应不彻底,橙皮苷未彻底转化为地奥名人名言中国煤化工人的天职在于勇于探dHCNMHG一哥白尼

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