血液动力学在血管重构中的作用

264基础医学与临床 Basic medical sciences and Clinics2004.243)文章编号:1001-6325(2004)3-0264-05血液动力学在血管重构中的作用王桂清上海市脑血管病防治研究所,上海201318)摘要咖液动力学主要是应用流体力学理论和方法研究血液流动、血管生理和病理之间关系的一门边缘性学科近年来国内外学者认为血液动力学因素对血管重构有着重要的影响当血液动力学发生改变后血管内皮细胞通过跨膜蛋白、信号传导和基因表达等将力学信息传递到细胞内再经过效应分子将转导信号最终作用于相应的血管从而参与血管形态和功能的重构过程。本文旨在简述血液在流动过程中血液动力学因素对血管内皮细胞的形态和功能、平滑肌细胞增殖和细胞外基质的生成等的影响。关键词:血液动力学血管重构内皮功能信号转导;基因中图分类号:R322.1+2文献标识码血管疾病是人类健康的头号杀手全世界每年在血管分叉和拐弯等血液动力学突然发生变化的部死于心脑血管疾病的人数高达1500万我国因心脑位血液动力学异常是血管重构和动脉硬化发生的血管疾病所致的死亡也约占病人总死因的50%左重要成因。Fumg等2,3研究证实血液流动产生的右因此深入探讨心脑血管疾病的发病机制对防治剪切力及其累加效应作用于内皮细胞可引起血管心脑血管疾病具有十分重要的理论意义和现实意壁组织重构从而影响动脉粥样硬化的发生、发展和义。血管重构 vascular remodeling湜是指机体在生长、病程转归。动物实验表明急性高血压可在数小时发育、衰老和疾病过程中血管为适应体内外环境的内引起血管壁重构导致内皮细胞间间隙扩大血浆变化而发生的形态结构和功能的改变。血管重构包蛋白含免疫球蛋白及纤维蛋白原)渗入内皮下间括组份不变的重排( vascular rearrangement厢和结构、隙泚外高血压还可引起血管纤维化血管变硬以功能变化的重建( vascular reconstruction)血管重构致该处血管弹性丧失4] Ameshima研究慢性肺动作为心血管疾病的病理基础其成因一直是医学研脉高压动物模型血液动力学与内皮细胞增殖的相互究领域的热门课题之关系,他们对慢性肺动脉高压大鼠的主肺动脉进行1血液动力学变化与心血管疾病组织检查观察到肺动脉高压大鼠肺动脉内膜明显增厚检测內皮细胞中过氧化物酶体增生物激活受血管是人体内感受血液流动变化最迅速的器体时发现肺动脉高压可诱导內皮细胞中过氧化物官。已知血液流动过程中对血管产生的作用力主要酶体增生物激活受体的表达导致内皮细胞增殖S。有血管压力和血液流动时产生的摩擦力即分别为另外血液动力学异常也是血管功能损害的重要指垂直作用血管的血压和平行于血管的剪切力。国内征。临床研究证实血液动力学参数是筛选卒中高外大多数学者都认为血管壁血压增加或血流减慢危人群和预測脑卒中发生的可靠指标是人群发生所致剪切力降低都可诱导血管重构队从而导致血管卒中的重要信号而且卒中患者发病时血液动力学疾病的发生和发展。大量研究表明诸如动脉粥样明显硬化、高血压、脑卒中等常见心脑血管疾病的发生机标H中国煤化工与法检测血液动力学指CNMHG中高危个体发现血液理都与血液流动时作用于血管的应力密切相关1。动力学检测能客观反映脑血管功能损害和定量评估已知血管动脉硬化的部位并非随机发生而是发生脑卒中危险度当血液动力学明显异常时该患者的收稿日期204-04-19004.243)基础医学与临床 Basic medical sciences and clinic265脑卒中患病风险大大增加,为正常人的7.3倍6生长因子等目标基因的mRNA水平队从而调节基因因此开展血液动力学与血管重构关系的研究对于表达11此外切应力对培养的内皮细胞表达黏附阐明心血管疾病的发病机制、探索新的治疗手段都分子如细胞间黏附分子- IC ICAM-1)血管间黏附分具有重大的理论和应用意义。子-VCAM-1)和E选择素( E-selectin)具有调节作2血液动力学对血管重构的影响用实验显示层流剪切力选择性地上调肿瘤坏死因子诱导内皮细胞表达ICAM-12。血液动力学研究血管是血液流动的基础而血液流动产生的作还表明31通过细胞表面黏附分子,循环白细跑的用力又是血管重构的重要因素。大量研究表明],某一特殊亚群与内皮细胞特异部位黏附可介导免血液流动对动脉管內壁产生的作用力与血管形态和疫应答等多种反应。充分了解模拟机体内环境条件功能密切相关是血管重构的始动环节。血液动力下杋械力和黏附作用调节的细胞和分子杋制对探讨学因素主要通过影响內皮细胞的形态和功能、影响血管重构过程内皮细胞的结构和功能改变是极其重血管平滑肌细胞的增殖和凋亡、调节细胞外基质要的。〔 extracellular matriⅸx,ECM舶的合成及消除等方面参与2.2血液动力学与血管平滑肌细胞血管的结构和功能重建。血管平滑肌细胞( vasculmuscle2.1血液动力学与内皮细胞VSMC)具有增殖、收缩和合成细胞外基质等重要生血管內皮细胞始终受到血管中流动的血液的流物学功能,体内平滑肌细胞也受压力和剪切力作体力学作用。已知高血压致使血流冲击血管内膜,用,它们影响平滑肌表面大分子物质的输送在血管导致管壁增生、增厚管腔狭窄。管壁内膜受损后易重构中起着关键的作用。高血压时因血管內流体致胆固醇、脂质等沉积,又加重了动脉粥样斑块形静压升髙血管壁张力增加,SMC表现岀旺盛的増成。如遇到吸烟、饮酒、高脂血症、糖尿病等危险因殖特性此时血管最显著的结构变化是中膜肥厚。子时动脉粥样硬化会更加严重更为广泛。最近,研究发现高血压时血管壁张力增加,NSMC的容积Chiu等体外培养汇合的內皮细胞模拟内膜发现剪增加57%弹力层增加30%胶原增加136%14最切力对血管內皮细胞也有明显影响在12dwn/cm作近 Vangieson等人也发现体内结扎大鼠肠系膜微血用内皮细胞24h后,内皮细胞伸长的程度较管循环系统后在管径为25-30m的血管内血管2dwn/cm3低剪切力的区域要大,内皮细胞在高剪切壁压升高42.6±18)%~(17.1±2.3)%血管结扎力作用之下呈长梭形细胞长轴沿剪切力方向排列;5~10d后检测血管璧內不同表型的平滑肌细胞发而低剪切力作用下已定向的内皮细胞发生重排内现,分化的血管平滑肌细胞长度明显增长,表明皮细胞排列方向逐渐紊乱8υ。另外还有学者报道VSMC增殖活跃。用溴脱氧尿苷掺入法检测平滑肌内皮细胞对剪切力的这种适应性取向过程呈作用大增殖情况同样发现在未分化的血管平滑肌细胞中小和时间的依赖性ν。以上提示血液流动的作用力溴标记的脱氧尿苷含量明显增多。提示血管机械性可改变血管内皮细胞的排列方向。负荷增加可直接诱导VSMC生长。而 Ueba H血管内皮不仅是存在于血液与血管平滑肌之间等16研究发现切应力降低可明显诱导血管平滑肌的屏障结构而且还是一个重要的内分泌器官。高细胞增殖而剪切力在生理范围内人主动脉平滑肌血压时血管压力可调节内皮细胞合成和分泌内皮细胞没有形态学变化且沿血流方向的整齐排列。平素1、前列环素PG纤维蛋白溶解酶原激活物抑滑肌细胞游走在多种心血管疾病的发生和发展中起制因子1。这些因子对血管重构都非常重要。着十分重要的作用。 Redmond等将培养的人血Nerem报道剪切力可调节内皮细胞分泌血管活性因管平中国煤化工力学或流量为26mL/子动脉水平剪切力(>15dm/cm2)下组织纤溶酶minCNMHG体中利用 Transwell游原激活物分泌增多静脉水平剪切力1~4dlwn/cm2)走检测仪检测平滑肌细胞发现在23m/min流体中下分泌减少而内皮素-1在静脉水平切变应力下分游走速度的血管平滑肌细胞是静止力学条件下的2泌增加动脉水平下分泌减少与体内观察到的现象~3倍。此外血液动力学所致內皮细胞分泌的内致。许多研究指出剪切力能调节血小板源性皮素1血小板源性生长因子A或B等代谢产物对266基础医学与临床 Basic medical sciences and Clinics2004.243)平滑肌细胞重构也具有间接影响。引发细胞内的各种磷酸化过程。G蛋白的分布不是2.3血液动力学与细胞外基质随机的而是有功能区域之分。许多研究者报道血FCM包括胶原、蛋白聚糖、糖胺多糖、弹力纤维液流动作用于內皮细胞表面G蛋白引发內皮细胞和糖蛋白等五大成分但习惯上将与基质代谢密切內的各种磷酸化过程,导致血管内皮细胞沿血流方相关的酶如基质金属蛋白酾(MMPs)其特异抑制向发生重排。在无血液流动的条件下体外培养剂金属蛋白酶组织抑制因子(TMP〕也包括在内。的内皮细胞成多边形细胞内微丝主要分布在细胞ECM除支持和连接组织细胞外还有着复杂的信号的周边部并形成致密周围带细胞中央微丝很少转导和功能调节作用。血液动力学可调节细胞外基在稳定血流作用下内皮细胞发生重排并有应力纤质的组织和组成这在血管疾病如动脉粥样硬化的维 stress fibers形成其排列方向几乎与细胞长轴平发病机制中起主要作用。 Oliver Thoumine18等使用行。这一过程是血液流动诱导细胞内细胞骨架重平行平板流动腔将培养的牛主动脉内皮细胞暴露于组其中最明显的是F-肌动蛋白(F- actin)的重组F3odm/cm稳定的层流剪切力之下3~48h然后检测肌动蛋白可与G蛋白亚型cq和G形成复合物激内皮细胞的纤维结合素Fn)层粘连蛋In)Ⅳ型活G蛋白介导的信号转导21胶原(ColⅣ和玻璃体结合蛋白(Vn)的组成情况和在血管重构早期血液流动作用于血管可诱导含量的变化。在静力学条件下F、In和ColⅣ同时单核细胞与血管内皮细胞黏附、迁移以及加快血小在细胞核周围区以颗粒形式、在细胞外以纤丝的形板聚集,这些作用与细胞內NFκB有关。已知NF式存在在剪切力条件下,Fn纤丝组成较粗的纤丝B是Rel蛋白家族成员,NF-kB/Rel家族成员共有束并具有沿剪切力方向排列的趋势。除了这种组C- Rel ne-kBNF-κB2RelA和RelB。这些蛋白都有织形式的变化外这四种酸性蛋白的水平在剪切力一个300个氨基酸组成的氨基末端称为Rel同源作用下也发生了变化。当内皮细胞暴露于流场下3区其中包括DNA结合部位、二聚体化部分、(B抑~6h后这四种酸性蛋白质都上升,12h后Fn的水制蛋白结合区及核定位序列。大量研究表明NF-kB平下降2倍24~48h后又增加其它几种成分也分是免疫、炎症和应激反应的主要调控因子故NF-kB别有不同形式的变化。此外流体作用力还有诱导的激活可能是血管重构的始动机制2静息状态肌动蛋白、细胞骨架的重构和影响细胞外基质金属下NF-kB与其抑制亚单位(IkB)结合,以无活性的蛋白酶的表达。最近 Korshunoy val9等结扎小鼠左形式存在于细胞浆中NFkB的激活主要是通过降侧颈动脉发现左侧颈动脉血流量明显减少而右侧解kB来实现的。血液流动作用于血管内皮细胞颈动脉血流量增加π0%,一周后检测右侧颈动脉,可通过细胞膜lB激酶使kκB磷酸化然后与多个发现细胞外基质金属蛋白酶αMMP9扆达上调,泛酸结合进而由蛋白激酶降解,从而激活NF-κB。细胞外基质变化可能也与此有关游离于细胞浆中的NF-κB移位至细胞核与炎症反应3血液动力学影响血管重构的途径调节蛋白基因中的启动子区域相结合,调控各种炎症反应基因转录形成各种信号下游产物如细胞因血液动力学作为外部信息,如何影响血管的生子肿瘤坏死因子、干扰素、白介素、黏附分子如细胞理功能以及相关疾病的发生和发展,也就是说,血间黏附分子、E选择素、趋化因子单核细胞趋化蛋白液动力学信息如何传入细胞,进而引发血管重构,等2。最近$h2等报道,剪切力诱导内皮细胞已成为近年来国内外研究的热点问题。有研究表白介素aβ亚基结合结合后通过蛋白激酸PKC和明血液流动作用于相应的血管内皮细胞调控由G/或Ⅸ信号传至胞浆内,PIK活化促进了RAS蛋白和核因子κBNF-kB介导的信号转导通路,从和中国煤化工Raf-1向胞质膜聚集而调节内皮细胞多种基因表达导致血管的结构和并由CNMHG磷酸化激动MAPK激功能改变∞]。酸(MEK导的MEK-ERK蛋白激酶的活化或导致G蛋白是一个膜内侧的异型三聚体家族这抑制NF-kB的IkB降解活化的NF-κB由胞浆移位家族的成员均与一类7次跨膜的受体蛋白直接作至胞核参与转录调节。用可以引起膜脂质分解、cGMP生成及Ca2+的变化血液动力学作用相应内皮细胞可引起内皮细胞004.243)基础医学与临床 Basic medical sciences and clinic267内基因表达的改变。有研究提示内皮细胞将血液动它与剪切力的诱导作用有关。当突变使这一序列发力学信号传入到核內调控相关基因的表达此作用生改变时对应力的反应性下降或消失。并且有研与其作用大小及时间有关。大量研究发现流体剪究表明sSRE与內皮细胞内DNA特异性结合,可使切力可调节早期基因的表达与调节血管张力、诱导基因产物上调和下调。这类基因产物包括:氧化血栓形成、控制细胞生命周期以及血管炎症反应有氮合酶内皮素-1血小板衍化生长因子(PDGF-B),关233最近 Ohura m等利用DNA基因芯片技原癌基因 c-Fos d-Jm转化生长因子TGF3)和单术检测内皮细胞DNA发现,将内皮细胞暴露在细胞趋化蛋白-1等2728的振荡应切力和层流应切力24h后内皮细胞大约有3%左右的基因表达增加一倍以上而4小结且在层流应切力下内皮细胞中有关DNA合成及细综上所述血液流动可引起血管内皮细胞、平滑胞生命周期的基因表达明显降低迻多因素分析研究肌细胞和细胞外基质改变是导致血管重构的重要发现血液作用力影响在血管重构中的作用基因表因素。血液动力学异常可通过内皮细胞表面G蛋达〔如纤维蛋白溶酶原活化因子、纤维蛋白溶酶原抑白、受体和细胞內转导信号等多环节调节血管重构制物内皮素1,TCF-3和胶原蛋白NMak等利的发生和发展。因此针对血液动力学作用的不同环用基因技术在一些剪切力反应基因的启动子上游节有效控制血管重构过程将是今后研究的重点为序列中确定了一种应力响应元件(SSRE),如在有效预防和治疗心血管疾病提供新的思路PDGF-B的启动子上游有一个 GAGACO的6b序列参考文献1 ]Lovett JK, Rothwell PM. 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Cellularsignal involves a complex interplay between cytoskeletal and biochemical elements and results in changes in G proteinssignal transduction and gene expression. e review current knowled v凵中国煤化工 r remodeling and summarize the molecular mechanisms believed responsible for endothelialC N MH Emphasis on signal trans-Key words hemodynamics aascular remodeling endothelial function signal transduction gene