贝萨罗汀的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(4)●241●化学药物与合成技术Frccuucuuucs-贝萨罗汀的合成陆文超'，于顺廷'，饶龙意"，郭嘉亮’，孙平华冲(1. 北京双鹤药业股份有限公司，北京100121; 2.暨南大学药学院，广东广州510632)摘要: 2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(2)先后与甲苯、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯发生傳.克烷基化和酰化反应制得4[ (5,6,7,8-四氢-3.5.5.8.8~-五甲基-2- 蔡基)羰基]苯甲酸甲酯，继而在微波辐射下与澳化甲基三苯膦经Witig反应、水解制得抗肿瘤药贝萨罗汀，总收率约64% (以2计).关键词:贝萨罗汀;抗肿瘤药:合成中圈分类号: R979.1文献标志码: A文章编号: 1001-825<(2012)04-0241-03Synthesis of BexaroteneLU Wenchao', YU Shunting', RAO Longyit, GU0 Jialiang', SUN Pinghua2*(1. Bejing Double-Crane Pharmaceutical Co, Ltd, Bejing 100121; 2. Faculty of Pharmacy, Jinan Univeriy, Gruangzhou 510632)ABSTRACT: Bexarotene was synthesized fom 2,5- dichloro 2,5-dimethylhexane (2) via Friedel-Crafts alkylationwith toluene and acylation with methyl 4-chlorocarbonylbenzoate to give methyl 4-[(5,6,78-etrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthyl) carbonyl]benzoate, which was subjected to Wittig reaction with methyltriphenylphosphoniumbromide under microwave iradiation and bydrolysis with an overall yield of about 64% (based on compound 2).Key Words: bexarotene; antitumor agent; syathesis贝萨罗汀(bexarotene, 1)，化学名为4-[1- 1,2,3,4- 四氢-1,4,4,6,五甲基黎(3)，继而与4-氯(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]~甲 酰基苯甲酸甲酯经傅-克酰化反应得4-[(5,6,7,8-苯甲酸，是美国Ligand制药公司研发的第三代维四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲甲酸类药物，2000 年获美国FDA批准上市，商品酯(4)，4与Wittig试剂溴化甲基三苯膦反应制得名Targretin,临床主要用于治疗各阶段皮肤T细胞4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-蔡基)乙烯淋巴瘤(cutaneous Tcell lymphoma, CTCL). 本品基]苯甲酸甲酯(5)，最后水解制得1(图1),并很少出现其他维甲酸类化合物常见的不良反应，如参考类似物的制备方法(4.5进行了工艺改进。皮肤刺激、脂质代谢异常甚至致畸等，且能维持平3的制备，用过量甲苯兼做反应物和溶剂(文稳的血药浓度，不影响血液中脂类的正常代谢(12。献':二氯甲烷作溶剂)，室温分批加入三氯化铝，本研究参考文献),用2,5-二氯-2,5-二甲基避免反应温度高时碳正离子易发生重排、导致聚合己烷(2)和甲苯为原料，经傅-克烷基化反应制得等副反应的发生，收率93.3% (文献[)]: 91%)。收稿3期: 2012-01-04制备4时，文献(71报道用硝基甲烷代替二氯甲烷[3]作者简介:陆文超(1976-)， 男，硕士，从事原料药和制剂生产。作溶剂进行均相反应1.5h，收率86.7%，但重复操E-mail: luwencbaodep.com通信联系人:孙平华(1975-),男，博土，副教授，从事新药及中作发中国煤化工率也仅约74.5%，间体的合成及应用研究。且硝CN MH G* 1,2-二氯乙烷作Tel; 020-85227718:MHE-mail: pighusumny@163.com溶剂，加入2.7当量无水氯化铝，室温反应过夜，●242●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(4)HCV CH3cnocf y C0OMeAICI.ClPbCH3CHzAICIyHzC"CHjCH2Ho CHHCy CHyPbyP" MeBr :。COOMeMWCHyCOOMeIzC CH;H;C CH245SH2KOHMeOHHCVH2CCHcooH图11的合成路线收率89%。5的制备，文献用格氏试剂(6] 或常规温搅拌至均相,滴加4氯甲酰基苯甲酸甲酯(29.9g,的膦叶立德[田反应，需要严格的无水操作，且后0.15 mol)。滴毕室温反应过夜。将反应液倾入冰水处理繁琐;后有文献[7] 用氢化钠代替氨基钠[闪作(500 ml)中，分液，水相用二氯甲烷(200 mlx2)碱，工艺简化，但仍需反应6h,且收率有所降低萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(200 ml)(从文献[0J的68%到63.4%)。本研究参考文献(45),和饱和氯化钠溶液(200 ml)洗涤，无水硫酸钠千燥微波辐射6~ 8 min即可完成反应，收率85%。工后过滤，滤液减压回收溶剂,剩余物用甲醇重结晶，艺改进后的总收率为63.5% (文献3): 40.5%).得白色粉末状固体4(48.7 g, 89%), mp 140 ~实验部分143°C (文献":收率72%，mp 142~ 143 C )。1,2,3,4-四氢41,4,4,6-五甲基萘(3)4-[1-(5,6,78-四氢-3.5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-将2(45.8 g, 0.3 mol)加至无水甲苯(250 ml,乙烯基]苯甲酸甲酯(5)2.33 mol)中，室温下搅拌至全溶，分3批加入三将溴化甲基三苯膦(35.7g, 0.1 mol)和叔丁醇氯化铝(4.5g，33 mmol)。加毕维持室温反应5 h。钾(11.2g, 0.1 mol)依次加至无水二氯甲烷(250 ml)将反应液倾入冰水(500ml)中，分液，水相用二氯中，于80 C、400 W功率辐射(WBFY201型微波甲烷(300 m1x2)萃取，合并有机相，依次用饱和化学反应器)下搅拌加热回流4 min.停止加热，碳酸钠溶液(300 ml)和饱和氯化钠溶液(300 ml)稍冷后加入4(9.1 g, 25 mmol)，400 W功率辐射下洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压蒸除溶60 C反应3 min。冷却后倾入冰水(400 ml)中，分剂，得无色黏稠状物3(47.2 g, 93.3%)( 文献印:液。水相用二氯甲烷(200 mlx2)萃取,合并有机相，91% )。无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压回收溶剂，剩余4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-物用乙醇重结晶，得白色粉末5(7.2g, 85%)， mp羰基]苯甲酸申酯(4)159~161 C(文献收率68%.mp 160~161 C)。将3(30.3g，0.15 mol)溶于无水1,2-二氯乙烷中国煤化工(200 ml1)中，加入三氯化铝(53g, 0.40 mol),室MYHCNMHG甲醇(300ml)中,中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pbaumaceuticals 2012, 43(4)●243●再加入2 mo/L氢氧化钾溶液(150 ml)，加热回流bexarotene [J].国外医药一-合成药、 生化药、制剂分册，反应1h。冷却至室温，加1 mol/L盐酸(约200 m)2001, 22 (4): 250-252.调至pH4~5,用乙酸乙酯(200 m1x2)萃取，经[3] Boehm MF, Zhang L, Baeda BA, e1 al. Syntbesis andstructure activity relationships of novel retinoid X receplor-无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余selective retinoid [J].J Med Chem, 1994, 37(18): 2930-2941.物用二氯甲烷重结晶，得白色结晶粉末1(31.4 g,[4] Xu CD, Cben GY, Fu C, et al. The witig reaction of stable90%)，mp 229~231 C (文献|:收率91%,ylide with aldehyde under microwave iradiation: synthesismp230~ 231 C)。纯度99.3% [HPLC归一化法:of ethyl cinnamates [J]. Synth Commun, 1995, 25(15):色谱柱Kromasil Cig柱(4.6 mmx 150 mm, 5 μm);2292233.流动相乙腈-0.01 mol/L乙酸铵溶液-冰乙酸(80 :[5] 陈卫民，叶春强,王玉真，等.基于稳定的膦叶立德合成20:0.8);检测波长260nm;柱温35C:流速2(5H)-呋喃酮和2(5H)-吡咯酮作为细菌群体感应抑制剂的研究[J].化学通报, 2009,5: 438-443.1 ml/min]。ESI-MS (m/z): 372[M+Na]*; 'H NMR6] Margaret MF, Andrew MR, Kevin A, er al. Symthesis of novel(400 MHz, DMSO-d)8: 1.25(s, 6H), 1.27(s, 6H) ,retinoid X receptor scective retinoids [J] J Org Chem, 2001,1.62(s, 4H), 1.94(s, 3H), 5.25(s, 1H), 5.90(s,66(17): 5772-5782.1H), 7.13(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.33(d, =11.1 Hz,[7] 边海勇.徐文方，杨鹏辉.贝沙罗汀的合成工艺研究[J].2H), 7.92(d, J=11.1 Hz, 2H), 12.89(s, 1H)。中国药物化学杂志, 2010, 20(3): 187-189.8] Dawson MI, Jong L, Hobbes PD, er al. Conformational elets参考文献: .on retinoid receptor selectivity. 2. 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