有机合成设计教学谈

第26卷第3期大学化学Vol. 26 No.32011年6月.UNIVERSITY CHEMISTRYJun. 2011有机合成设计教学谈梁静赵炜(中国矿业大学化工学院江苏徐州 21116)摘要在教学中注 重以学生为主体,教师为主导,通过提高教学艺术,改进教学方法,及时更新教学内容来推动学生的参与意识,激发学生学习的兴趣,培养学生的创新思维。关键词逆合成分析路线设计反向记忆探究式教学路线设计是有机合成的第-步， 也是关键的-步。对于复杂的多步合成,学生往往仅能理解每步的过程,对于为什么要从这个原料出发经历这些过程合成目标物,很多学生并不清楚;至于根据复杂目标分子的结构来设计合成路线,则会使更多的学生感到束手无策。我院自2001级起在大三年级开设了有机合成设计课,重点介绍逆合成分析的思想,帮助学生从目标分子的结构--步步分析推导出简单易得的起始原料,使合成路线设计有章可循、有法可依，虽经历多步仍可有条不紊地进行。此课程的开设受到了学生的欢迎和好评,下面谈谈几年来我们在教学中的体会。1工欲善其事 必先利其器要想熟练地为目标分子设计出简洁高效的合成路线,除却一些有机合成设计技巧外,还需要有机化学功底,也就是能正确灵活地应用有机化学反应。所谓“工欲善其事,必先利其器”,掌握有机反应是我们进行合成路线设计的基础。我们在教学过程中发现,大部分学生要么是记不牢反应，要么是记了一堆反应但不会应用,突出表现是能够写出正向反应的产物,但是对目标分子由哪些反应物合成却感到无从下手。我们认为原因之-在于学生只是机械地记反应,对反应物和产物结构上的特征认识不够深人,因此缺乏举- -反 三的能力;另一个重要原因是在以往的教学过程中,往往只强调记忆正向反应的结果,而忽略了从反向角度去记产物的由来。当面对仅有产物结构信息的合成题，由于反向记忆训练不足,就会感到束手无策。这就像学英语记单词- -样,单向记忆的结果使英译汉很顺畅,但汉译英却颇费周折。因此我们要求学生从正反两个方向记住反应的五要素(反应物、产物、机理、条件和适用范围) ,尤其是产物的结构特点蕴含非常重要的信息,在产物中用红笔标识反应物结合形成新键处,因为这就是进行逆合成分析时键的“断裂处”。以羟醛缩合为例,我们不但要知道两分子的醛(酮)在酸或碱的催化下可以生成β_羟基醛(酮)或a ,B-不饱和醛(酮) ,而且还要知道β-羟基醛(酮)或a ,B-不饱和醛(酮)可由羟醛缩合而来,其断键处在a-C与β-C之间。反应的适用范围是学生经常会忽略的一个要素,如果不加重视,写在纸上的看似合理的反应,在实验室里可能根本无法实施,所设计的路线只是“纸上谈兵”。教师可以故意设置--些“小陷阱”来澄清学生认识中的一些误区。例如:在讲羧酸及其衍生物的逆合成分析时,介绍了丙二酸二乙酯合成法,出了如图1所示的题让学生思考。然后紧接着,出了一道类似的题,许多学生依葫芦画瓢写出了如图2所示的分析过程。实际上,图2反应不会发生,因为像PhBr、CH2= =CHBr.的C- _Rr键左在n-业斩且有部分双键的性质,很难断裂,难发生S,2取代反应。这样学生“吃一堑长MH中国煤化工会有所警惕。有机反应繁多,学生在记忆的过程中,往往会混淆相似的CNMH G分类、比较、综合归纳,在分类中求同,在比较中求异,注意知识间的联系与区别,加深对反应的理解。例如羟醛缩合、第3期梁静等:有机合成设计教学谈23酮酯缩合、酯缩合的反应机理相似，可归为一类缩合反应,但是反应并不完全相同。经过比较辨析后,学生能较好地掌握这3种反应,清楚羟醛缩合的产物是β-羟基醛(酮)或a,B-不饱和醛(酮),酮酯缩合的产物是B-二酮,而酯缩合的产物是β-酮酸酯;能够更清晰地分辨目标分子的结构特征,在进行逆合成分析时能更准确地推出前体。Ph-cH2- CHCOOEB)h = = PhCH + CH:(COOE)PhCH,BrCH2(COOEt)图1 2.苄基丙二酸二乙酯的逆合成分析Phξ- CHCOOEB)2 =→m* +CH(COOE) .|PhBrCHL(COOEt)2圈22.苯基丙二酸二乙酯的逆合成分析2引入实例层层设问以问促思 以导促学学和教是两码事,自己会不等于学生会,学生会不等于学生感兴趣。激发学生的兴趣可以说是教学环节中最重要的一-环,也是最困难的-环。有机合成设计是- -门理论性强、综合性强的课程,也是容易让学生感觉枯燥的课程。为了让学生对课程内容感兴趣，就要调动他们学习的积极主动性。我们对此进行了很多教学方法上的尝试。对于整个课程的设计采取以实例引人以问题为中心的探究式课堂教学模式。首先引人简单的实例,提出问题来抓住学生的兴趣和注意力。例如图3所示的双官能团化合物邻二醇的合成。IM1-Ph图3 1.(1'羟基-2'.苯基乙基)环己醇的结构式引导学生观察目标分子的结构和特点,给出问题引导学生思考:由哪些原料出发经过哪些反应能够合成邻二醇?学生马上想到由烯烃出发,经过冷的、稀的中性KMnO.或0s0.氧化可制得顺式邻二醇,或者由烯烃先经过酸氧化形成环氧化物,而后水解制得反式邻二醇,这样就将二醇的合成转变为前体烯烃的合成，烯烃可通过Wittig 反应制得(图4)。TMIOHOH二O-一Ph圈41-(1'羟基-2'-苯基乙基) 环己醇的逆合成分析简单的实例可以充分调动学生的兴奋点和注意力,而I中国煤化工为复杂的例子(图5)。YHCNMHG24大学化学第26卷TM2.CO.Me .图5 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4.二甲基3,5-二氧三环[5.2. 1.0*]英烷8羧酸甲酯的结构式学生注意到邻二醇的结构是以缩酮的形式“隐藏”的，去掉缩酮之后,邻二醇就会“暴露”出来,迅速地推出前体烯烃一环己烯 ,且双键的“对面"还有一个吸电子基,很显然这是通过Diels-Alder反应形成的,正向反应的立体化学控制也符合目标分子的结构(图6)。.CO2MeHO~HOH↓.CO.Me_CO,Me图6 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4-二甲基3,5-二氧三环[5.2. 1.02 ]癸烷-8-羧酸甲酯的逆合成分析这时再来设计欧洲榆小蠹释放的信息素就不是什么难事了(图7)。HO-> =yw>=o=0+ ^cHO團7欧洲榆小蠹信息素的逆合成分析实例的选取由易而难,由浅人深,由简单的实例得出结论,向更复杂的体系“挺进”,既适应学生的思维特点和逻辑认知习惯,也容易激发学生的好奇心求知欲望与探索精神。教师不再只是进行知识的单向灌输,而是引导学生去积极地思考;学生也不再只是被动的“聆听者”,而是作为课堂活动的主体，踊跃参与教学活动。理论知识不再只是干巴巴的教条,更易为学生所接受。在解决问题的过程中,学生也容易获得成功感与满足感,激励他们对问题进行进一步探讨。 这样就形成了良性循环,课堂的气氛很热烈。在教学中,我们还注重采用“对话式”教学,不但教师向学生提问,而且鼓励学生向教师提问,在对问题的探讨中实现师生之间的互动沟通。3精讲多练讲练结合一题多解激发思维在授课中,我们还注意精讲多练、讲练结合,让学生及时把头脑中尚且新鲜的理论知识学以致用,培养学生分析问题、解决问题的能力。在进行练习时,不仅注重量，还注重质的提高,强调“一题多解”。对于目标分子的路线设计,只要是最终能够得到目标分子的路线都是正确的。我们并不给出唯一的答案,而是强调对目标分子进行多方位的思考和尝试, -题多解,设计出多条路线,反复推敲对比,删除不合理的繁杂的路线,最终确定简捷高效绿色经济的路线对于有些目标分子的路线设计,我们还要求学生查文献YH中国煤化工路线是否可行，是否简捷高效,原料是否简单易得。在比较中丰富自己的有CNMH G力。在每章结束时,留出20分钟左右的时间,设置“每章- -赛" ,给出一道难度中等的题目,让学生自己第3期梁静等:有机合成设计教学谈25做。先完成者负责给其他人讲解题的思路。在整个过程中,学生互相启发,不断地排错,辨明是非,澄清模糊认识;不断地产生思路，设计出新的路线。最后,由教师对路线进行点评,分析每条路线的优劣之处。这样可使学生对问题的理解更加主动、深刻,做到由表及里,由此及彼,举- -反三, 触类旁通。4追踪前沿 充实教学有机合成是一一个快速发展的领域,每年都会涌现出许多新反应、新试剂。随着新反应、新试剂的应用,有机分子的合成路线更趋向简单、快速、高效、绿色。教师应在教学中向学生传授这些知识，使学生了解学科的前沿,感受新知识的威力。以布洛芬为例:布洛芬是新-一代重要的非甾体消炎镇痛药物(图8),作为阿司匹林的替代品,其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林,而副作用却比阿司匹林小得多,因此获得了迅速发展。TM4COOH圉8布洛芬的结构式学生根据布洛芬的结构,自行设计出一条以异丁基苯为原料,经傅-克反应生成对异丁基苯乙酮,再经还原、溴代,生成1-( 1-溴乙基)4-异丁基苯,最后经格氏反应生成布洛芬的路线(图9,图10)。这条路线繁琐,并且格氏反应需无水无氧,条件较为苛刻,产率较低。MgBrBr==→.OHO<→围9布洛 芬的逆合成分析口-AC.O +1 NaBHAICL2. PBr,1 MgELOOX<2 CO2图10学生设计的布洛芬的合成路线示意图实际上,早期工业生产采用的是Boots 工艺:以异T基苯为原料,经傅-克反应生成对异丁基苯乙酮, .再经达森缩合( Darzens condensation)、水解、肟化脱水、水解制得布洛芬。我国新华药厂使用了改进的Boots工艺,达森缩合后直接氧化制得布洛芬。这条合成路线回避了格氏反应,但仍存在步骤繁琐、原料利用率低、耗能大,生产成本高,污染较严重的不足(图11)。从布洛芬的结构来看,引人羧基应当是关键。这两条路线之所以较繁琐,也是由于经历多步反应引人羧基引起的。那么有没有更简捷高效引人羧基的办法呢?我们介绍了Monsanto 反应,以PdCl2(PPh;)2为催化剂,CH,OH+CO一+CH, COOH,学生受到中国煤化工下应来引人羧基，这条路线正是由美国Hoechst-Celanese公司与Boots 公司=1C工艺"(获得1997年度美国总统绿色化学挑战奖的变更合成路线奖)。HCNM H.G,原料利用率高而且不需要使用大量溶剂,对环境造成的污染较小(图12)。26大学化学第26卷CICH.COOCHHOAICI,COOEtNHjOH,HaCH=NOH坚O<_O<-