乙烯-乙烯醇共聚物的性能及其在介入栓塞领域的应用

生物医学工程研究i Re + 20101.0112Joumal of Bionedical乙烯-乙烯醇共聚物的性能及其在介入栓塞领域的应用张在庆",夏毅然?^ ,闫永丽',张立伟'(1.山东赛克赛斯药业科技有限公司,济南250101;2.山东省医疗器械研究所,济南250100)摘要:介绍了己烯-乙烯醇共聚物的结构与性能.综述了其在治疗脑动静脉畸形、脑动脉瘤反硬脑膜动静脉瘘等疾病的临床应用,并对产品的优缺点做了评述。关键词:乙烯-乙烯醇共聚物;性能;介入栓塞;临床应用中圈分类号:R318文献标识码:A文章编号:1672-6278 (2011 )02-0109-04Properties of Ethylene - vinyl Alcohol Copolymers and TheirApplications in the Field of Interventional EmbolizationZHANG Zaiging' ,XIA Yiran' , YAN Yonglr' ,ZHANG Liwei'(1. Shandong Suces Parmoetical Tehnologr Co, Ld, Jonon 250100;2. Shondong Itite o Medioal hatrnmnen , Jinan 2500, China)Abetnat:The etnucture and propetie df etbylene - ringl aloal oplymens were inoduced and their diniel pleationo in thetreatment of cenebrel ateriovenu mllfomtiono oenrdral sneuryseo, dural ertciorstou fosula and oxher diseaes were alo summaried.Beaide, there producte' adrertagpe and disahrartagps were ewaluated.Key words: Ehylene - viny alobol copolymer;Propety: Iterenional embolizioniniad splicatin泛的应用，性能介于PE和PVA之间的EVOH在医1引言用材料方面也具有良好的发展潜能。例如, Shieh(5]乙烯-乙烯醇共聚物( EVOH,也称作EVAL)是等给EVOH微孔膜上固定氨基乙酸后能显蓍增强阿乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)的醇解产物,由于在司匹林的渗透性,有利于治疗潰疡性结肠炎;乙烯聚合物中引人羟基，使其产生了极性和氢键等Aramesculbl等将EVOH用于蛋白质的吸附,得到了特性,因此,它具有卓越的气体阻隔性耐热性、耐油很好的结果,他们制备的EVOH吸附剂对模型蛋白性和耐有机溶剂等特性,同时它也具有良好的透明质牛血清蛋白具有较好的吸附容量与较高的脱附性和-定的机械强度,是一种应用很广泛的聚合物率;此外, EVOH中空纤维膜已用于血液透析，血浆材料,常作为食品包装材料,可用于鲜奶、肉类的包分级以及人造肾脏方面。装,也被用于油脂、工业溶剂、农药等的复合包装EVOH具有很高的稳定性,只有“万能溶剂"二膜(-3)。甲亚砜(DMS0)能将其溶解，日本科学家Tak:(]发现EVOH在化学结构上是聚乙烯与聚乙烯醉的共将EVAL溶解于DMSO后,它具有非粘附性,鉴于这聚物, EVOH的性能随两组份含量的变化中国煤化工汗发出了一-种可用于介人栓果乙烯成分增加,其性能就趋向于聚乙:二本栓塞剂,并将其成功应用于之就趋向于聚乙烯醇(PVA)4。PE和FMHC N M H G公司生产出了Oryx系列产品，良好的生物相容性,现已在医用材料方面得到了广并取得了 良好的临床效果,从此EVOH材料在脑动△通信作者Fmil:yr _ xl2@yaboo. com. cn110生物医学工程研究第30卷静脉畸形、动脉瘤、颈动脉海绵窦瘘等介人栓塞方面喪|日本可乐丽公司EVOH树属主要牌号和指标0得到了广泛的应用。但Onyx价格昂贵,因此,有必TuNe1 Gndes and perfo rme lndex of EVOH, munutheturnd可KURARRAY Co,LID要加大对EVOH的研究，开发出国产化的介人栓塞目单P-10 FP-nO ED-H00 D-EIS 8-G10产品。乙始共豪比例mi”2342 EVOH 结构与性能度1.91.19 1.14熔点91180642.1 EVOH的结构售融指敷EVOH的结构式为- [(CH - CH2)x- (CH -.31.31:s.(0C.180)CH)y]n- ,可用红外光谱和对其结构进行解析。OHEVOH之所以被应用于介人栓塞领城,可能与采用AVATAR 370型傅里叶变换红外光谱仪对其以下性能有关:乙烯基含量为44%的EVOH产品进行红外光谱分(1)EVOH具有良好的阻隔性能，能阻隔大多数析,见图1。396 emn"处的宽吸收峰为分子间氢键气体和水分， 也具有良好的稳定性,耐油脂和大多数0-H伸缩振动峰;2925cm~'和2851cm'处的强谱溶剂和其它化学品的腐蚀,其稳定性保证了EVOH带吸收是分子主链上- CH, -和- CH-的伸缩振动聚合物可在栓塞部位长期保留,甚至永久栓塞。吸收峰;1457cm^为-CH2-的弯曲振动吸收峰;.(2)将EVOH按-定的比例溶于DMSO后,其溶1026cm-1 ~ 1134cm-处的吸收峰是C- 0的伸缩振液具有一定的粘度,但它具有不粘附微导管的特性。动吸收峰。从红外图谱上可以看出乙烯和乙烯醇的进行介入栓塞手术时,通常要借助于微导管将栓塞剂注人病变部位，而a-氰丙稀酸酯类材料具有粘官能团-CH2和-0H的吸收峰。.附微导管的缺点，因此阻碍了其应用。EVOH 聚合物溶液则具有非粘附性,不粘管,这一特性使EVOH栓塞产品相对于其它粘附性栓塞产品具有较大的优势。(3)良好的析出速度。进行栓塞手术时要求栓塞剂能够迅速地从溶液中析出而实现快速栓塞，EVOH具有非亲水性的乙烯基,遇水后大约3 s形成白色胶状小滴，15 s内形成海绵状物,因此可达到迅着速栓塞的目的。m 300 20(4)它是- -种无毒材料,具有较好的生物相容性。从结构上看,构成EVOH共聚物的单体成份为圈1 EVOH聚合物的红外光讲圈gI latnured pectra o EVOH aplyumersPE和PVA。PE 作为外科植人物有着悠久的历史,其广泛应用于外科脊髓缆绳,外耳再造,假肢脊髓盘2.2 EVOH 的性能EVOH是含羟基的半结晶性热塑性聚合物。当替换和髋白,髌骨及胫骨表面的联合植人,此外还作乙烯基含量低于42%时,其结晶为单斜晶系，其晶为关节替代材料组织支架材料等。同样,PVA应用体较小,排列紧密,晶型类似于PVA;当乙烯基含量于局部用药及眼用制剂、血液透析和血浆膜层等。EVOH也具有良好的生物相容性。Kuraray 公司开发在42% ~ 80%之间时，EVOH为六方晶系、晶体较T 十年年年EVOH纤维,能有效地抑制人大,排列也较疏松。.中国煤化工此外,将EVOH树脂空心纤维EVOH结构单元中包括两个基团,疏.YHC N M H G C。“辐照,可用于尿的渗析: .基和亲水的乙烯醇基,而二者含量的不同血液透析、血浆分级以及人造合物理化指标及其阻隔性能产生较大的影响。当乙肾脏，与其他膜材料相比产生较少的血凝和活性氧;烯基含量增加时,气体阻隔性能下降,防潮性能改由玉米淀粉或醋酸纤维与EVOH共混制成了人骨的进,且树脂更易于加工。日本可乐丽公司生产的临时代用品和组织修复剂，通过该材料对活体移植EVOH树脂的牌号和部分指标见表1。及细胞的适应性进行的研究,表明其具有良好的组第2期张在庆,等:乙烟-乙增醇共囊物的性能及其在介入栓领域的应用111织相容性。.未见到实质出血,血管壁保持完整性。12 例又接受y刀放射治疗,栓塞术后100天行脑血管造影检查,3 EV0H 在介入栓塞领域的应用没有发现血管再通现象。这表明Onyx在脑AVM方3.1早期产品面是安全可靠的。EVOH最早被应用于介人栓塞领域是在1990陈飞字川等在2007年8月2009年7月期间,采年,Taki”l等将EVAL和甲泛葡胺粉末溶解在DMSO用Onyx18胶栓塞治疗了18例(男10例,女8例)脑中,制成了-种液体栓塞剂,并对3例脑动静脉畸形AVM患者,畸形血管团大小均在3 cm以上,其中6患者实现了成功治疗。其中1例为53岁女性,栓塞cm及以上者7例。经Onyx栓塞治疗后畸形血管团2周后,随访显示只有少量的病灶残留,没有出现神在影像学上完全栓塞者4例，畸形血管团栓塞大于经症状,只有右侧同侧象限偏盲,估计是由于返流所80%者4例,栓塞50%80%者6例,栓塞小于50%者致,栓塞25天后进行手术完全切除,术后血管造影4例。其中发生颅内出血并发症1例,复查颅脑CT .显示脑AVM完全消失;另1例为13岁女孩,栓塞2显示1例术中出血,经积极治疗后,术后无功能障周后,随访血管造影显示95%的病灶闭塞,神经症碍 ;2例有不同程度肢体活动障碍;1例术后4个月状逐步改善;最后1例为26岁女性,经介人治疗后,畸形团部分复发,给予再次栓塞.栓塞率大于90%。也获得了良好的治疗效果。结论Onyx是治疗脑AVM较为理想的栓塞材料。3.2 Omyx 液体栓塞剂3.2.2治疗动脉瘤EVOH作为介人栓塞材料其最著名的产品是美ehed")等用0myxHD 500对22个大的颈内动国MIT公司生产的Onyx系列产品。Onyx 是乙烯基脉瘤进行了栓塞。栓塞后血管造影显示18个动脉含量为48%的EVOH溶解在DMSO中形成的溶液，瘤被完全栓塞,4个有小的病灶残留。随访结果19同时为满足其在x射线透视下显影,加人了钽粉作例患者中有17例动脉瘤被完全栓塞,2例部分性再为显影剂。目前市售的Omyx主要有4种, EVOH的通。随访过程中1例患者出现暂时性的缺血,2例浓度分别为6.0% .6. 5%、8.0%和20% ,其粘度分出现神经麻痹,2例显示与栓塞前相比症状改善,其别为18、20、34 和500(mPa.s),商品名分别是余14例无并发症发生。该研究表明高粘度的Onyx0Omyx18、Onyx20、Ony34和0OnypHD500。Onypx 的栓塞液体栓塞剂在栓塞大的动脉瘤方面具有良好的栓塞机理是当其与血液接触时,溶剂迅速弥散到血液中,效果。EVOH聚合物迅速沉淀出来堵塞血管,从而达到栓宋冬雷'”报道了用Onyx治疗16例颅内动脉瘤塞的目的。该产品已获得美国、欧盟、加拿大、日本的初步经验。16例患者中小型动脉瘤5例(2例为等国家的市场准入,并于2003年获得中国国家食品窄颈,3 例为宽颈动脉瘤),大型和巨大型动脉瘤11药品监督管理局发布的进口产品注册证。Onyx产例(均为宽颈动脉瘤)。对15例仅用Onyx栓塞治品在治疗脑动静脉畸形、动脉瘤及硬腦腴动静脉瘘疗,对1例弹簧圈栓塞后复发的大型动脉瘤患者再等方面得到了广泛的应用。行Onyx栓塞。结果5例小型动脉瘤均获得100%栓3.2.1治疗脑动静脉畸形塞,11例大型和巨大型动脉瘤中7例获得100%栓Onyx. 产品在治疗脑动静脉畸形(AVM)方面得塞,4例获得95%左右栓塞。术后对患者进行6个到了广泛的临床应用。Jan[H)等在 1998年1月到月至2年期的随访，其中6例患者通过DSA进行随1999年5月期间,用Onyx对23例脑AVM患者(男8访,结果小型动脉瘤2例、大型1例未复发,巨大型3例,女15例,39%的患者表现为癫痫发作)进行了治例复发;其余9例患者均通过信访进行随访,其中8疗,栓塞部位的平均Spetzler Martin 等级是3级栓例无 新发非状.1侧不明原因死亡。这表明单纯塞前的平均AVM容量是14. 5cm3,在对中国煤化工力脉瘤近期和远期疗效均好，供给栓塞后,观察到患者的平均AVM容脉瘤近期疗效比较满意。63% ,23名患者中有1名患者出现永久MHCNMH恼膜动静脉瘘有死亡病例发生。12 名患者随后接受了放射治疗,龙霄翱等在2005年4月至2010年6月期间其中的11例通过外科手术完全切除。组织病理学共对8例动脉瘤硬脑膜动静脉瘘(DAVF)患者进行显示在栓塞1天后的标本出现轻微的急性炎症,4了栓塞治疗。8例DAVF共进行9次动脉途径栓天后可见到慢性炎症反应,有两例见到栓塞血管炎，塞,其中经脑膜中动脉栓塞4次(4/9),枕动脉3次112生物医学工程研克第30卷(3/9),咽升动脉1次,脑膜后动脉1次。结果完全使用中必须使用与DMSO兼容的专用微导管。.栓塞7例,次全栓塞1例,1例额部DAVF少量OmyxHarneda应用乙醇作为EVOH的溶剂并取得了良好漏到引流静脉,1例窦汇区DAVF少量Onyx漏至右的栓塞效果,这是一一个很好的启发,但乙醇作为注射侧横窦,但术后均未引起临床症状;其余病例无手术剂使用时也具有毒性。因此从生物学角度上来讲,相关并发症,无颅内动脉或引流静脉窦误栓。随访EVOH并不是理想的栓塞材料。即便如此,经临床1-12个月,全部病例症状、体征逐步消失,未见复验证EVOH也算是- -种较好的栓塞材料。如何改变发。该研究认为用Omyxs 经动脉途径栓塞治疗材料的配比,将EVOH通过接枝共聚等反应,在DAVF是一种较好的治疗方法,并将成为-种治疗EVOH本体上接入更多的活性基团,改变材料的特趋势。性,使之能溶解在毒性小或无毒的溶剂中，这将是Onyx产品以DMSO作为溶剂，为降低DMSO的EVOH材料未来的研究方向。毒副作用, Hamadal')将EVOH聚合物溶于30%乙醇溶液中,用碘帕醇作为显影剂,并对兔子的肾动脉进参考文献:行了栓塞实验,结果栓塞效果良好,动物试验也表明[1]唐伟家EVOHI树脂[J].合成树脂及塑料, 190(1):63-70.30%乙醇的毒性要低于DMSO。随后其被应用于临[2]刘敏江,卢秀葬,文志红,乙烯-乙烯醇共粟物的性能及应用[].床,对57例脑AVM患者进行了87次栓塞治疗,共天津轻工业学院学报197.(2):69 -71.栓塞了185支供血动脉,平均注射剂量为0.7-0.9[3]邵承栋.乙熠-乙婚醇共索物的生产及市场前景分析[].石油化工技术经济2003190 (1):43-46.ml,栓塞术后54例病人接受了根治性手术切除,组[4]邓舜新.新型塑料薄膜[M].北京:中国轻工业出版社.194:442.织病理学显示栓塞血管腔内轻度的炎症反应,中层[5]Sidh MI,Lai P s, YoungT H.5 - Aninlielie said peblit和外膜无炎症反应。术后只有3例出现遗留永久性erhancenentby医pH- sensir EVAL mendbmne [J]. Jounal dMembane Senex,202012.232 -246.神经功能损害。57例中除3例患者采用放射外科[6]Avnnesou M E. Cirmes M, Beneonn z, a al. Prepentin d mixed治疗外,其余均采用外科手术切除畸形血管,但遗馆matri oeordtr memboane sor potein moerylyJ]Mmirme Si,20000的是该产品并未实现产业化。218(1-2):219- 23.3.3 药物栓塞剂[7]ti w. Yondkena y. lendn H,a al. A nw liuid merio or上海再生医疗科技有限公司研制了一种可解决enbliain d arivwxs momlomel.ANr,, 190, 1(1):1631- 168.非粘性液体栓塞剂栓塞不全和再通问题的脑动静脉[8]王遇.乙婚-乙婚醇共聚树脂的开发和应用[J].維纶邇讯193，5畸形(脑AVM)和动脉瘤的药物栓塞剂,其主要成份13(3);1-9.包括乙烯乙烯醇共聚物、钽粉、二甲亚砜,还设有可[9]马辅岚,英会林.乙娜-乙妈醇共聚物的应用及研究进展[].塑静脉注射用凝血剂，可为氨甲环酸、维生素KI、氨甲料科005.(3)-54- 58.苯酸、酚磺乙胺中的一种。该类栓塞剂可对常规栓[10]ahan R, Munyun Y, Gabin YP,e ad. Enblinio d areriovoous塞存在的栓塞不全和再通的问题得到了明显的改aloration wih Onyr: eiriogabobogeodl eperionce in 23 prier[J]. Neurnoungery ,02,51(6);125 - 1526.善。这是一种新型的药槭结合产品,其栓塞效果需[11]陈飞宇,陈光烈.0myx胶栓塞治疗脑动静脉畸形的价值[1].现代经进一步的临床应用后才能确定。实用医学210102):/0 531.[12]Wder w. Sidkmam R,Ka B.a J.Tutent ad l-四o n4总结和展望unpurd ide- ocdkod lteacraid Dauyeno d h intand auntidEVOH是无毒和具有良好生物相容性的材料,ntery wib anp HD 50[(]. AJNR, 2026(80100 1915.其栓塞产品的最大优势是其非粘附性,该特性可避[13]宋冬雷,冷冰,徐斌，等.新理液志栓塞利Oayx拾疗颅内动脉瘤免在使用中微导管与血管的粘连,更容易在血管内的初步经验[].中国脑血管病杂.20603010 113.风动脉人路检塞硬豳模动静脉痿(附操作且安全可靠，- -次操作可消除大部分中国煤化工x病.:0-012)797灶。但EVOH在常温下仅能溶于DMSO,而e a.A wictre d ehglae vimgl dotal有潜在血管毒性,虽然研究显示小剂量、性DMSO是安全的,关键在于掌握注射速度和注射剂antriovenoua malame doms: inid dincal priax[]. JNeumoun,2002.9704)881 - 88..量[固,这就使其在临床使用过程中增加了操作的风[16]赵成如,夏毅热,罗西酸,等.介人医学检塞材料[J].山东生物医险,需要主治医师有高超的医术;此外DMSO具有强学工程,002(3):54- 97.的腐蚀性,可使普通微导管变形或损坏,因此,临床(收稿日期2011-03.05)