卢非酰胺的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (4)卢非酰胺的合成居文建，陈国华*，胡杨，张明亮(中国药科大学药物化学教研室，江苏南京210009)摘要: 2,6- 二氟甲苯经NBS溴代得2,6-二氟溴苄后，与叠氮化钠反应得2,6-二氟苄基叠氮化物，再与丙炔酸甲酯环合得1-[(2,6-二氟苯基)甲基1H-1,2,.-三唑-4+- 甲酸甲酯，最后氨解得抗癫痫药卢非酰胺，总收率约47%。关键词:卢非酰胺;抗癫痫药;钠离子通道拮抗剂;合成中图分类号: R971*.6文献标志码: A文 章编号: 1001-8255 (2010)04-0247-02Synthesis of RufinamideJU Wenjian, CHEN Guohua*, HU Yang, ZHANG Mingliang(Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Rufinamide, an antiepileptic agent was synthesized from 2,6- difluorotoluene via bromination to give2,6-difluorobenzyl bromide, which subsequently reacted with sodium azide to give 2,6-difuorobenzyl azide, followed bycyclization with methyl propiolate and then ammonolysis with an overall yield of about 47%.Key Words: rufinamide; antiepileptic agent; sodium channel antagonist; synthesis卢非酰胺(rufinamide, 1)， 化学名为1-[(2,6-研究以2,6-二氟甲苯(2)为原料，经N-溴代丁二二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，是瑞酰亚胺(NBS)溴代得2,6-二氟溴苄(3)，再与叠士诺华制药公司开发的钠离子通道拮抗剂，2007氮化钠反应得4，步骤缩短，操作简化，收率为年首次在欧盟.上市，商品名Inovelon。本品可调节72.6%。钠通道活性，延长其非活性状态，有助于阻断癫痫文献5.61以4与剧毒的2-氯丙烯腈环合，再发作从病灶源扩散，用于辅助治疗局部癫痫发作和水解得1，环境污染严重。文献[3.5]以4与丙炔酸Lennox-Gastaut综合征，耐受性良好、不良反应较环合后，依次经氯代和酯化后，再氨解得1。本研轻[1,2]。究参考文献[4.7]，以4与丙炔酸甲酯环合，再氨解1的合成[3-6)均以2,6-二氟苄基叠氮化物(4)得1，操作简便，收率为64.8%。 文献[3.4) 中精制为关键中间体。文献[5.6]未给出4的制备方法;文1时用无水乙醇或甲醇重结晶，实际操作发现1难献[4]以2,6-二氟苯甲酸为原料，经酯化、NaBH4溶于无水乙醇和甲醇，改用甲醇-DMF(10 : 1)重还原和SOCl2氯代得2,6-二氟氯苄，再与叠氮化钠结晶，纯度达99.2%。改进后的工艺(图1)总收反应得4，步骤多，操作繁琐，收率仅28.1%。本率为47.0%。实验部分收稿日期: 2008-12-12; 修回日期: 2009-12-14 .2,6-二氟溴苄(3)作者简介:居文建(1983-)， 男，硕士研究生，专业方向: 药物合2(300 g, 2.34 mol)、NBS(541 g, 2.58 mol)通信联系人:陈国华(1963-)， 男，副研究员，从事新药的研发。和偶氮二异丁腈(AIBN，19.2 g.0.12 mol)加至乙Tel: 025-83241246E-mail: cgh63@163.com酸乙酯(1.2 L)中国煤化工，加入正已十YCNMHG中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (4)FH3NBSBr. NaN3_Nz HC=CCOOCH328OCH3NH3_NH图11的合成路线烷(1.2L)，冷却至0 C，抽滤，滤液用水(3 Lx3)237~ 240 C )。纯度99.2% (HPLC归- -化法)。洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，ESI-MS (m/z2): 239[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d) 8:得黄色油状物3(393g)，直接用于下步反应。5.75(s, 2H, PhCH2), 7.22 ~ 7.56 (m, 3H, Ar-H),2,6-二氟苄基叠氮化物(4)7.48 (br s, 1H, NH), 7.84(brs, IH, NH), 8.57(s, 1H,3(390g，1.86mol) 和叠氮化钠(183 g，CH); IR(KBr)v(cm): 3 410, 3189, 3091, 1 634,2.82 mol)加至DMF(2.4 L)中。室温搅拌8h，反1 562, 1 473, 1 235, 1 036, 798。应液倒入冰水(6L)中，用乙酸乙酯(5Lx3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸参考文献: .去溶剂，得黄色油状物4(283 g)，直接用于下步反[1] Adis International Limited. Rufinamide: CGP33101, E2080,应。RUF331, Xilep [J]. Drugs in R&D, 2005, 6(4): 249-252.1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-[2] Arroyo s. Rufinamide [J]. Neurotherapeutics, 2007, 4(1):155-162.甲酸甲酯(5)[3] Meier R. Fluorinated benzyl triazole compounds: EP,4(280g，1.66 mol)和丙炔酸甲酯(165 g,0199262 [P]. 1987-08-26. (CA 1987, 106: 156480)1.97 mol)加至甲醇(2L) 中。加热回流10h，减压[4]王俊敏， 谢志峰，崔丽京，等.抗癫痫药Rufnamide的合蒸去溶剂，剩余淡黄色固体用石油醚-甲醇(4 :成[].延边大学医学学报，2004, 27(4): 264-266.1)重结晶，得白色针状晶体5(299 g，以2计收率5] Portmann R, Hofmeier UC, Burkhard A, et al. Crystal51.8%)，mp 140~ 143 C。MS (m/z): 253[M"];modification of 1- (2,6-difluorobenzy1)-1H-1,2,3-triazole-4-'H NMR (DMSO-d;)δ: 3.83(s, 3H, CH3), 5.74(s,carboxamide and its use as antiepileptic: WO, 9856772 [P].2H, PhCH), 7.18 ~ 7.53 (m, 3H, Ar-H), 8.84(s, 1H,1998-12-17. (CA 199, 130: 57177)[6] Portmann R. Process for preparing I-substituted 4-cyano-CH)。1,2.3-riazoles: wO, 1998002423 [P]. 1998-01-22. (CA卢非酰胺(1)1998, 128: 140707)5(290 g，1.15 mo1)加至用氨气饱和的甲醇溶7] Buckle DR, Rockell CJM. Studies on v-triazoles. Part 4. The液(2L)中。0C搅拌24h,抽滤,滤饼用甲醇洗涤，4-methoxybenzyl group, a versatile N-protecting group for烘干后用甲醇-DMF(10 : 1)重结晶，得白色晶the synthesis of N-unsubstituted v-triazoles [J].J Chem Soc体1(249g，90.9% )，mp241 ~ 243 C (文献[3]:Perkin Trans I , 1982: 627-630.中国煤化工MHCNMH G