奎奴普丁的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43 (6)●401●化学药物与合成技术奎奴普丁的合成赵传猛'，裘鹏程'，肖立，尹明星”，张福利*(1.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海200040;2.浙江海正药业股份有限公司，浙江台州318000)摘要:普那霉素1包括主成分普那霉素I s和次成分普那霉素1日、普那霉素I c.粗晶经甲基化反应将普那霉素1。转化为普那霉素I A纯化后经Mannich反应和消除反应制得58-亚甲基普那霉素1 s(3)， 3与(5)-3-奎宁环硫醇反应得抗感染药奎奴普丁，总收率约37% (以普那霉素I s计).关键词:奎奴普丁;普那霉素;甲基化;合成:纯化;抗感染药中图分类号: R978.1 文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012)06-0401-04Synthesis of QuinupristinZHAO Chuanmeng', QIU Pengcheng', XIAO Li', YIN Mingxing , ZHANG Fulil*(1. State Key Lab. ofNew Drng and Pharmaceutical Process, Shanghai Institute of Pharmaceutical Indhustry, China State lnstitute ofPharmaceutical Industny; Shanghai 200040; 2. Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co,, Ltd, Tatzhou 318000)ABSTRACT: Pritinamycin I , including pristinamycin I n pristinamycin I B and pristinamycin I。was treated bymethylation, in order to convert pristinamycin I B to pristinamycin I s, then followed by Mannich reaction and eliminationto give 58-methylenepristinamycin I a(3), which was subjected to reaction with (S) -3-mercaptoquinuclidine to obtainanti-infective agent quinupristin with an overall yield of about 37% (based on pristinamycin I .Key Words: quinuprstin; pristinamycin; methylation; synthesis; purification; anti-infective agent奎奴普丁(quinupristin, 1) 为链阳性菌素普脓性链球菌引起的皮肤及软组织感染(23).那霉素I(PI)的半合成衍生物，达福普汀原料普那霉素I (P I )属于B族链阳性菌素，(dalfopristin)为链阳性菌素普那霉素II A的半合主要成分为PIA，含量大于80%;次要成分为.成衍生物，两者以30 : 70(w/w)比例组成的抗生普那霉素I g(P I )和普那霉素I c(P I c),前素复合制剂于1999年首次在英国上市"，商品名.者含量10%以上。文献4)报道1中含有3个主要Synercid*,临床主要用于治疗由医院获得性肺炎、有关物质(图1): 4和5分别是由原料中P I g和耐万古霉素屎肠球菌(VREF)菌血症引起的严重感P I c经合成引入，6是1的非对映异构体，其中染，和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及化4的含量较高。本研究通过甲基化反应使P I。的含量由12%降低到1%以下，再经3步反应制得1,^谨以此文恭祝王其灼老师九秩华诞收稿日期: 2012-04-16从源头上减少了4的生成，提高了1的纯度。甲基.基金项目:上海市科技人才计划项目(10XD1422800化反应条件温和，反应液HPLC谱图见图2，其中.作者简介:赵传猛(1982-), 男，博士研究生，专业方向:药物化7.58 min的峰为P I B，反应后基本消失;另外，Tel: 01555460023012.15 min的峰经确证为下步反应的中间体58-亚甲E-mail: botcmeng@163 com通僧联系人:张福利(1968-), 男，研究员，博士生导师，从事药基普代报道。.物化学研究。中国煤化工体3与(S).3-童Tel 021-62892872. 13916607640E-mail: zhangf@sipi.com.cn宁环YHCNMH&方法;①PIA●402.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43 (6)MwyMe,MeoHCOOHHCHO0心ar阳sHpI。。Me明eMe~MoM~yMeaginyoHPlc5图1结构式400p格昂贵，成本较高:②P I A与吗啉和多聚甲醛进fPlInA行Mannich反应制得58-(吗啉甲基)普那霉素I A300(2), 2不经纯化直接消除得3,收率68%[“,此024681012141618 20法成本低，收率较高。1 00本研究参考文献[5.7),由P I A经Mannich反jPLaB应和消除反应制得3, 3与(S) -3-奎宁环硫醇(按503文献(5]自制)反应制得1，总收率约37% (以02468101214161820P 1 s计),合成路线见图3.制备1时,3与(S)-3-图2原料P 1甲基化前(A) 和甲基化后(B) 反应液奎宁环硫醇反应过程中会生成非对映异构体杂质6。经考察，温度是影响6含量的关键因素，本研究选的HPLC谱图在一牛成。1的分离纯化中国煤化工与叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷缩合后，在氰基硼是本三曾或重结晶纯化。TH氢化钠作用下制得3，收率40% (0),此法试剂价研究发元J.rcCNMHG溶解和室温析晶中国医药工业杂志Chinese Joumnal of Pharmaceuticals 2012, 43(6)●403●MeyMe .Mx、yMe ;HOAcPIλ-1(CH2O]。0y丽yoH图3 1的合成路线过程中，1会转化为6,同时会生成其他降解杂质，示反应完全后冷却至室温，加饱和碳酸钾溶液调至导致纯化困难。本研究用丙酮-甲醇(10 : 1)混pH7.2,用二氯甲烷(120 mlx2)萃取，合并有机相，合溶剂，室温溶解，-10 C析晶，可有效去除6并经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩避免生成降解杂质，6含量降到0.1%以下，1纯度余物经柱色谱分离[洗脱剂:甲醇.二氯甲烷(5 :达9.11% (图4)。95)]，得类白色固体(36.2g, 78.5%)， 含P I A96.54%，P I 80.36%， 中间体3 1.62% [HPLC归A5.一化法: 色谱柱Promosil Crg柱(4.6 mmx250 mm,2.0fwunasthwh5μum);流动相0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸0.0- N调至pH 3.0)-乙腈(50 : 50);流速1.1 ml/min;5 1015s _2025 30 35t/min检测波长250 nm;进样量10山].7.5p5.0B58-(吗啉甲基)普那霉素I (2)2.5在氮气保护下将吗啉(19.3 g, 0.222 mol)溶于甲醇(180 ml)中，冷却至0~5 C,滴加甲磺酸520230 351/min(16.9 g, 0.176 mol)，加毕室温搅拌20 min,依次图4市售Synercid* (A)和自制1(B)的HPLC谱图加入P I (20g, 0.022 mol)和多聚甲醛(3.26 g,0.109 mol),升温至35 C反应18 h。减压蒸除溶剂，由于所购Synercid (Monarch Pharmaceuticals)加入乙酸乙酯(450 ml)和水(450 ml)，加饱和碳为达福普汀和1的复方制剂，因此HPLC谱图中包酸氢钠溶液调至弱碱性，静置分层，水层由乙酸乙含了达福普汀的相关峰。本研究为了方便各成分含酯(120 mlx2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠量的对比，只对1相关峰进行了积分。由图4可见，干燥后过滤，滤液减压浓缩至剩约300 ml,直接投入下步反应。自制1中4、5、6的含量均低于所购产品。58-亚甲基普那霉素1。(3)实验部分将乙酸钠(1.91 g, 0.023 mol)和乙酸(26.6 ml)普那霉素I。(P I N)将PI粗品(购自浙江海正药业股份有限公溶于水(450 ml)中，加入如上所得2的乙酸乙酯司，含P I 82.86%，P I g11.95%，45 g)加入溶液(300 ml),升温至40 C反应4h,冷却至室温，到水(90 ml)中，依次加入甲酸(36 g, 0.783 mol)加饱和碳酸氢钠溶液调至pH 6.6，静置分层，水层和37%甲醛溶液(24 g，0.296 mol),升温至40 C用乙酸乙酯(120 ml)萃取,合并乙酸乙酯层，经无.水硫酸中国煤化工至剩约200 ml.反应3.5h, HPLC检测(含P 1 A86.51%, P 1。冰浴机YHCNMHG (20 ml)洗涤，0.72%，中间体3 4.96%; P I。转化率94.0%)显干燥后用乙酸乙酯重结晶，得白色固体3(12.8 g,●404●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(6)66.3%)，mp226~ 230°C (文献”:约230 C)。J=6.4 Hz, 3H), 1.39~ 1.45(m, 1H), 1.52 ~ 1.67(m,纯度97.08% (HPLC条件同P I ]。ESI-MS(mlz):3H), 1.71 ~ 1.81 (m, 2H), 1.89(s, 1H), 1.19~ 2.12(m,879[M+H]*; 'H NMR(CDCI1,) δ: 0.64 (dd,J=2H), 2.24 ~ 2.90(m, 1H), 2.31~ 2.40(m, 2H),5.6 Hz, J,=16.8 Hz, 1H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H)，2.51 ~ 2.57 (m, 2H), 2.77 ~ 2.98 (m, 12H), 3.11 (dd,1.22 ~ 1.30(m, 2H), 1.32(d, .F=6.4 Hz, 3H),1.61~ J=4.0 Hz, J2=13.2 Hz, 1H), 3.21 ~ 3.36(m, 6H)，1.79(m, 3H),2.01 ~ 2.07(m, 1H), 2.48(d, J=3.50~ 3.55(m, lH), 4.57(t J=7.2 Hz, 3H), 4.79~16.4 Hz, 1H), 2.88 ~ 2.93(m, 7H), 3.23 ~ 3.29(m,4.87(m, 2H), 5.01 ~ 5.06 (m, 1H), 5.21 ~ 5.29(m,5H), 3.49 ~ 3.60(m, 2H), 4.60(dd, J=5.4 Hz, J:=2H), 5.85 ~ 5.91 (m, 2H), 6.46(d, J=10.0 Hz, 1H),8.0 Hz, 1H), 4.78 ~ 4.84(m, 2H), 5.05 (dd,I=6.62(d, JF-8.4 Hz, 2H), 7.05(d,.5=8.4 Hz, 2H),7.18 ~4.0 Hz, J,=11.6 Hz, 1H), 5.25 ~ S.31 (m, 3H), 5.84(d,7.32 (m, 5H), 7.42 ~ 7.47(m, 2H), 7.84(s, IH),J=8.8 Hz, 1H), 5.87~ 5.92 (m, lH), 6.13(s, 1H),8.40(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.73(d, =10.4 Hz, 1H);6.46(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94(d,"C NMR(CDCl,)8: 9.91, 16.71, 21.03, 24.59, 25.01,J=8.4 Hz, 2H), 7.21 ~ 7.33(m, 5H), 7.42 ~ 7.48(m,26.05, 27.71, 27.99, 30.95, 35.67, 40.50, 41.20, 41.74,2H), 7.85(m, 1H), 8.35(d, J=9.6 Hz, lH), 8.71(d, .44.13, 46.79, 47.66, 47.77, 48.70, 51.43, 54.02, 55.68,J=9.2 Hz, 1H), 11.58(s, 1H); "C NMR (CDC1) δ:55.94, 56.23, 57.45, 71.82, 112.61, 122.76, 126.94,9.96, 16.70, 24.58, 25.18, 27.72, 31.14, 35.87, 39.78,127.56, 128.13, 128.82, 129.04, 130.51, 136.25,40.50, 42.69, 47.77, 51.54, 54.88, 56.22, 56.37, 57.49,139.78, 150.47, 158.53, 167.20, 167.93, 168.48,71.79, 112.93, 121.84, 122.36, 126.93, 127.76, 128.23,169.73, 170.00, 171.01, 12.37.128.90, 129.14, 130.19, 136.26, 138.30, 139.98,150.53, 158.53, 167.31, 168.08, 168.47, 169.87,参考文献: .170.01, 171.61, 172.53, 193.28.1] Murchison A. 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