白藜芦醇的合成

中国医药T业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)●1●化学药物与合成技术白藜芦醇的合成侯建'，王国平2*,邹强’(1.上海医药工业研究院，上海 200437; 2.现代制药股份有限公司，上海200137)摘要:以3,5-二羟基苯甲酸为原料， 经保护羟基、还原、氯代后，与亚磷酸三乙酯反应生成3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酶，再与茴香醛进行Witig Homer反应后于吡啶盐酸盐中脱保护得到白黎芦醇。总收率约43%。关键词:白藜芦醇; 合成中图分类号: R977.9; R286文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (001-0001-020Synthesis of ResveratrolHOU Jian', WANG Guo-ping*, ZOU Qiang'(1. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industr, Shanghai 200437; 2 Shanghai Modemn Pharmaceutical Co., Ltd, Shanghai 200137)ABSTRACT: Resveratrol was prepared from 3,5-dihydroxybenzoic acid by methylation and reduction, fllowed bychlorination and reaction with triethyl phosphite to give diethyl (3,5-dimethoxybenzyl) phosphonate, then condensationwith anisaldehyde and deprotection with pyridine hydrochloride in overall yield of about 43%.Key Words: resveratrol; synthesis白黎芦醇(resveratrol, 1)， 化学名为反-3,4,5-要采用Wittig-Horner反应，主要工艺如下: (1)3,5-三羟基二苯乙烯，是一种多羟基酚，有较强的抗氧二羟基苯甲醇经甲基化9(或3,5-二甲氧基苯甲酸经化性质，也有抗血小板凝集、抑制心血管疾病的发还原“0)、溴代后，与亚磷酸三乙酯反应得中间体生和保护肝脏等作用，可作为保健品、化妆品及食3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(⑥)，再与茴香醛缩品添加剂等。近年来对于1及其类似物的抗肿瘤活合及脱甲基得1，总收率分别为21%9及35%10]。性也有研究([-3)。目前1主要从植物如葡萄、虎杖、(2)茴香醇经溴代和Arbuzov反应得中间体对甲氧基花生中提取得到，但由于含量很低，提取成本高，苯甲基膦酸酯，再与3,5-二甲氧基苯甲醛缩合后脱所以化学合成1的研究工作十分活跃。甲基得到1，收4率54%1.2.2003年以前见于文献的有关1的合成方法已本研究参考文献[10)合成了1,并进行了工艺有综述[4.5]。1中双键的构建方法有Wittig反应6、改进。以3,5-二羟基苯甲酸(2)为原料，保护羟基Perkin反应”、Heck反 应图。后两法不能很好地解后，经原位生成的B2H6替代LiAlH,还原、氯化后，决原料成本及顺反异构体问题，因而目前的合成主与亚磷酸三乙酯反应生成中间体6，6与茴香醛进行Wittig-Horner反应，最后用吡啶盐酸盐替代BBr,脱收稿日期: 2007-10-10保护制得1(图1)，总收率为43.4%。作者介绍:侯建(1976)， 男，博士研究生，专业方向:药物合宜验部分成中国煤化工通讯联系人:王国平(96),男，研究员，从事药物研究。Tel: 02155514600x401E-mail: montyjh@163.comMHCNM HG氢氧化钠(26g，●2●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)I0、HgCO,HCO,(CH)2SO4BF-El2O。-COOH-CH2OHHOH,CO"H;CO34H2CO,只OHC《_)-ocH,SOC2P(OE)-CH2C1-CH2P(OEt)2.H,COHCO'HzCO、Py.HCI0--OCH,HHzCO图11的合 成路线0.65mol) 的水(60ml)溶液中，80°C下滴加硫酸二甲530Pa馏分，得无色透明液体6 (90.8g，以4计收率酯(49g, 0.39mol)， 滴毕同温搅拌4h,加稀盐酸调83%)。至pH 2，冰浴搅拌lh,抽滤，滤饼用冰水(50mlx3)(E)- 3,4,5-三甲氧基二苯乙烯(7)洗涤，减压干燥，得3(23g, 90%)， mp 180C (文6(104g，0.36mol) 溶于DMF (250m)，0°C搅献[3]:收率84%，mp 180~182"C)。拌下加入30%甲醇钠甲醇溶液(97.2g, 0.54mol) ，3,5-二甲氧基苯甲醇(4)搅拌30min,滴加茴香醛(42g, 0.4mol), 室温反3(87g, 0.45mo1) 和KBH(36.7g, 0.68mo1) 加应4h，倒入冰水(300m1)中，用乙酸乙酯(500mlx至四氢呋喃(300ml)中，0C缓慢滴加三氟化硼乙醚2)提取，有机相经饱和亚硫酸氢钠溶液(200mlx4)溶液(128g, 0.9mol)， 室温搅拌5h,缓慢倒入冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂, .(300ml)中，过滤，滤液用乙酸乙酯(200mlx3)提剩余物用50%乙醇重结晶，得白色晶体7(97.2g,取，有机相经水洗、无水硫酸钠千燥，过滤，滤液90%)，mp 56C (文献[0]:收率73%, mp 56.5"C)。.蒸除溶剂，得浅黄色油状物4(75.6g, 95%)。(文白藜芦醇(1)献[0]:收率93.2%， mp 46~47C)。7(16.2g, 0.06mol) 和吡啶盐酸盐(69.3g,3,5-二甲氧基氯苄(5)0.6mol)于190C搅拌50min,缓慢倒入冰水4(64g，0.38mol) 溶于乙醚(250ml), 0'C搅拌(200ml)中，搅拌2h后抽滤，滤饼用乙醇-水(1 :下缓慢滴加氯化亚砜(67.8g, 0.57mol)， 滴毕同温10)重结晶，得类白色1(9.3g, 68%), mp 259~反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯260C (文献[10]:收率90%，mp 256~ 257C).(800m1)，用饱和碳酸氢钠溶液(500mlx2)洗涤，无'HNMR(CDCI,+DMSO-d): 6.26(1H, t, H-4),水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得黄色油状6.46(2H, d, H- -2,6), 6.79(2H, d, H-3',5), 6.73,物5，直接投入下步反应。6.93(each 1H, d, -CH=CH-), 7.30(2H, d, H- -2',6),3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(6)8.53中国煤化工H- 4)。如上所得5和亚磷酸三乙酯(245.7g, 1.35mol)YHCNMHG(下转第8页)于160C下搅拌6h，减压蒸馏收集167~ 173C/中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)率41.0%，mp 155C)，含量≥99.0% (滴定法测of asymmetric 4-aryl-1,4-dihydro 2,6-dimethyl-定)。元素分析(Ci,H2oN2O,)实测值(计算值, %):3,5-pyridinedicarboxylates with vasodilating andantihypertensive activities[J]. 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