血液动力学因素对血管重建的影响

2003年8月重庆大学学报第26卷第8期Journal of Chongqing UniversityVol. 26 No 8文章编号:000-582X(2003)8-0102-04血液动力学因素对血管重建的影响王贵学!,龙天渝,应大君1.重庆大学生物工程学院生物力学与组织工程教育部重点实验室重庆40004;2.第三军医大学解剖学教研室生物力学与组织工程教育部重点实验室生物力学研究室重庆400038)摘要应力作用下血管的生长与重建是生物力学最具活力的生长点之一。文中旨在评述近年来国内外关于血液动力学因素对血管重建的影响的研究进展展望未来应力作用与血管重建关系的研究思路和研究重点。最新研究表明血管系统一生都在进行重建。血管重建正被视为动脉粥样硬化、高血压的发病机理的內在因素。血液动力学因素在血管重建中起着重要的作用,它们通过影响内皮细胞的形态、骨架结构、迁移、增殖和凋亡影响脂蛋白和其它大分子物质在血管壁的吸收和代谢,调节血管活性物质的合成、分泌及表达等进而影响血管的结构和功能重建。今后重点在于采用多种离体和在体的实验模型模拟多种力、复杂流动对血管重建的影响研究血管在应力作用下结构和功能重建所依据的分子生物学基础和启动血管重建的剪应力反应元件的内在机制,关键词血液动力学因素洫管重建;动脉粥样硬化滈血压中图分类号R331文献标识码:A血管重建 Vascular remodeling)是指机体在生长、学说1。开展血管重建的生物力学研究对于阐明在发育、衰老和疾病过程中血管为适应体内外环境的变力学信号刺激下血管发生结构和功能重建的生物学化而发生的形态结构和功能的改变。血管重建包括组效应对认识心脑血管疾病的病理生物规律及心脑血份不变的重排 Vascular rearrangement)和结构功能变管系统功能的退行性变化以及从力学角度认识高血化的重构( Vascular reconstruction)应力作用下血管的生长与重建是生物力学最具活力的生长点之一。研动脉粥样硬化的发病机制、探索新的治疗手段都具究应力作用下组织的生长与重建并阐明有关的定量有重大的理论和应用意义2规律乃至在应力作用下相关基因片段(力学反应元1国内外研究进展与分析件)的转录和表达将深刻揭示应力对血管重建的内在实质极大地拓宽生物力学的研究领域促进力学与1.1国外研究进展与分析医学、生物学的有机结合。近年来的研究表明血管系统在一生中都在进行血管是人体内处于力学环境变化最迅速的器官之重建。血管内皮生长因子的受体和酪氨酸激酶受体可血液的流体静压和血循环的脉动使血管壁组织受能调节着早期血管的形成。血管重建正被视为动脉粥到牵张力血液的流动还使血管内皮细胞受到流体剪样硬化、高血压和血管成形术后再狭窄的发病机理的切力。按Y.-C.Fmg的观点这剪切力又以内皮细内在因素3-1血液动力学因素在血管重建中起着重胞膜张力及其累加效应的方式作用于内皮细胞这些要的作用5-6。血流动力和血管应力不仅在维持血管力的作用引起血管壁组织重建从而与高血压和动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生、发展和病程转归梔态中起着重要作用也是心血管疾病如动脉粥样硬有关。动物实验表明急性高血压可在数小时内引起化和高血压的病理启动因子这些力影响内皮细胞的血管壁重建,导致管壁、结构及力学行为发生改变。形态和中国煤化工结构和细胞间连接发Y.-C.Fumg在慢性肺动脉高压动物模型研究肺动脉生变fCNMHG曾殖和凋亡影响脂蛋壁重建时提出了描述血管壁组织的应力一生长关系特别是LDL)和其它大分子物质在血管壁的吸收*收稿日期2003-04-07基金项目国家人事部资助项目人发2001]9号作者简介汪贵敩(1963-)男重庆铜梁人重庆大学教授搏土主要从事心血管生物力学工程、应用生物技术方向研究。第26卷第8期王贵学等:血液动力学因素对血管重建的影响103和代谢调节血管活性物质、生长因子、粘附分子等的弯曲对大血管流动的影响,不同流动条件下细胞的粘合成、分泌及表达,进而影响血管的结构和功能重建附、粘附强度与细胞活力的关系。他们还设计了处于- III Malek等报道流体剪切力对内皮细胞形态微重力环境中的双向流动层析式细胞培养装置该装和骨架重建有深刻的影响,且影响取决于酪氨酸激酶置整合了高密度悬浮培养、低剪应力、高传质效率和无的活性、胞內Ca2]和完整的微管网络但不依赖于气液界面的优点除用于空间实验外还是一种非常有蛋白激酶C、中间丝和剪切—拉伸激活的对力敏感的发展澘力的地基细胞和三维培养裝置为细胞、组织力通道。 Satcher等3观察了流体诱导的肌动蛋白、细胞学特性的研究开辟了新方向。柳兆荣等发展了一种在骨架的重建应力纤维被整合成一个分布复杂的肌动体检测血管中心线流速和管壁切应力分布的新方法,蛋白网络(DCSA),DCSA填充于胞核与胞膜之间,为为定量确定血管壁切应力进而为讨论血管壁切应力细胞力学信号的传递提供了新的认识。切应力和血压对血管重建的影响提供了必要手段。他们还考察了脉可能影响血管壁的胶原生成进而导致血管壁的重动对在体轴向极限约束血管壁应力分布的影响建立建跨壁压可能激活胞外基质金属蛋白酶的活性,了用肺动脉压力波形面积测量肺动脉血管顺应性的方参与高血压的血管重建5。血液动力学变化还导致法和动脉中脉动流量的近似计算方法提出了一种通内皮功能紊乱特别是壁剪切力与周向张力之间的相过血管顺应性确定血管横向阻抗的方法淒姜宗来等采互作用二者间的应力相角在冠状动脉粥样硬化的定用组织形态学和图像分析方法,研究了高血压主动脉位中也有重要作用0。剪切力与周向张力的共同作弓、肾动脉形态结构重建以及自发性高血压和实验性用还影响内皮细胞PGl2和NO的分泌表现在壁剪应低血压大鼠动脉形态重建。研究了剪切力对联合培养力为10dm/cm2时,PGl2和NO的分泌量较高,在的内皮细胞肌动蛋白排列的影响,对内皮细胞分泌10±10dym/cm2的振荡剪切条件下ET-1分泌量更PDGF-B、以及内皮细胞胞外基质的含量变化的影高而在振荡剪切和8%的周向应变共同作用下PG1,响。钱冠清等研究了流体低剪切力振荡流对血管内皮和NO的分泌量仍高但ET-1分泌量受到抑制。Tu-细胞转录因子NFkB的影响。表明血管内皮细胞在低lis等认为活体血管重建的量级直接依赖于动脉结剪切力振荡作用后眀显增加NFkB的核转位,可能和扎后血流量增大的持续时间。 Langille等试验表相应的靶基因启动区特定序列结合而调节相关基因表明成年兔动脉对血流增大的反映不敏感但对血流减达引起内皮细胞功能的变化易致动脉粥样硬化的发少却有显著响应也有试验表明动脉壁的重建取决于生。还利用平板流动腔观察了不同剪切力和不同剪壁剪应力水平和依赖于剪切的内皮生长因子的调切作用时间对血管内皮细胞MCP-1(单核细胞趋化节或认为血管重建的关键在于血管内皮细胞的迁蛋白质)表达的影响。陈槐卿等研究了剪切力对培养移而切应力促进内皮细胞沿流动方向的迁移2。的 HUVEC表达LCAM-1、 VECAM-1和E- selectin分析国外在该领域的研究虽然起步较早涉及面的影响显示层流剪切力选择性地上调内皮细胞表面广个别研究也有一定旳深度但总体上看仍都处于lCAM-1的表达而单核细胞的粘附、迁移是动脉粥研究的探索阶段尚未形成有说服力的系列研究多数样硬化发生的早期反应其中CAM-1粘附分子表达实验结果是在层流或简单流动条件下获得的,且从形的增加起到重要作用。蔡绍皙等开展了血流对血管生态结构角度研究的居多功能重建方面的研究偏少。长、重建影响的研究对动脉在细胞的应力-生长关系已知血管重建在如高血压、糖尿病和冠状动脉闭塞中研究中他们研制成功几种实验裝置可分别对离体培有着重要作用但对于把血液动力学因素如壁剪切力养的细胞施以剪切、拉伸和压缩以及周期性变化的静和周向张力等与血管重建的结构、功能变化相联系的水压力等作用形式汧究了血管平滑肌细胞、血管内皮力学信号感受、转导和分子水平转录、调控研究还十分细胞等对应力的响应从细胞形态、生长曲线、DNA合缺乏。成、骨架蛋白以及胞膜粘附分子等方面进行了描述1.2国内研究进展与分析王贵学等研究了人胚肾小球血管内皮细胞、牛肺动脉从生物力学的角度看,方面血管重建与血液动血管内皮细胞的内皮素、血管紧张素Ⅱ代谢与剪切力力学有关涉及的主要有血流的流量、流量的脉动、血大小和中国煤化工得反映Er-1和Aug液流动所产生的力局部的涡流以及血液本身的流变分离利用细胞膜张应力与CNMH特性等一方面也与血管壁的力学特性有关主要涉细胞分凯和人以从盐管长度而变化的关系及有血管壁的剪应力的变化、管壁压力的变化以及因验证了冯元桢等关于血管内皮细胞膜张应力逆血流方此而产生的壁内应力的变化这两方面是相互作用和向累加的理论分析泚此外他们还对生物组织(如肝动相互影响的其关键点是血管应力-生长关系.国内在脉、门静脉等)以零应力为参考状态下的力学特性进这方面也开展了有意义的研究3-3陶祖莱等研究了行了研究应大君等在狗、兔、鼠等实验动物建立了流重庆大学学报2003年量变化、压力变化及张力变化等模型自行研制了可用结合为重点利用体外模型研究与活体动物实验多因于活体检测的活组织力学实验杋已获国家发明三等素作用的组合和分解的方法归纳应力与血管重建的奖)观察了血管內皮和平滑肌细胞在不同力学刺激数理模型探讨应力作用与血管壁结构变化的特征与下的动态重建过程发生的增殖与凋亡骨架蛋白的重规律揭示应力在血管重建和常见心血管疾病(高血构与分布力学信号转导通路上的关键信使蛋白和激压、动脉粥样硬化)发生、发展中的影响和作用.可以酶的转录与表达并分离岀对力学信号产生反应的相为阐明血液流变信号对血管重建的变化实质和心血管应力-生长的关系研究中以细跑层次的居多而在分3结冷共新的理论依据和可靠的实验佐证关基因片段。疾病的防治提亻分析国内的相关研究主要的不足之处有:1)在子水平的较少观察表象变化的较多探索实质机理的致谢重庆大学蔡绍晳教授、吴泽志教授第三军医大学何较少。由于血管系统是一个多层次的非线性大系统,作云教授、冯兵博士等对本文的写作提出了宝责的意见谨致在器官、组织细胞和分子等不同层次上的应力-生长谢忱!关系可能有不同的规律。2)在流体剪切力对血管内皮细胞作用的研究中大部分流体剪切力的计算是在参考文献简单流动条件的假定下得到的而实际情况是血管系[ 1] FUNG Y-C. Stress, strain, growth and remodeling of livng organisms[ J ] ZAMP 1995, 464): 469-482统中存在大量的分支血管鸾曲血管和变截面血管在[2]陶祖莱孟庆国关于我国生物力学发展的几条意见这些血管中特别是在某些局部区域血流速度剖面远[J]力学进展200030(3):472-475远偏离 Poiseuille分布,并且在血管的分支和弯曲等[3] WARD M R, PASTERKAMP G, YEUNG A C et al. Arteri-处存在分离再附流动区域al remodeling Mechanisms and clinical implications[ JCirculation2000J102(10)186-1192未来研究展望[4] WELLNHOFER E, BOCKSCH W, HIEMANN N, et al. Shear今后重点在于运用生物力学、血液流变学和细胞、stress and vascular remodeling: study of cardiac allograft coro-nary artery disease as a model of diffuse atherosclerosis[ J]分子生物学等多学科的理论和方法研究血管内皮和Heart Lung Transplant 2002 21(4)405-416平滑肌细胞重建的动态变化,以及相互作用关系的内[5] TZIMA E, DEL POZO MA, SHATTIL S J,etl.Acia在规律和实质研究血管在应力作用下结构和功能重tion of integrins in endothelial cells by fluid shear stress me建所依据的生化、分子生物学基础和启动血管重建的diates Rho-dependent cytoskeletal alignment[ J ]. EMBO剪应力反应元件这一内在机制,尤其采用多种离体和20012017):639-4647[6] DRISS A B, DEVAUX C, HENRION D et al. Hemodynam在体的实验模型模拟多种力、复杂流动对血管重建的ic stresses induce endothelial dysfunction and remodeling of影响和多种新方法结合数值模拟和分析力的作用不pulmonary artery in experimental compensated heart failure仅在理论上可以使整体系列研究立足于该领域的前[J] Circulation200,101(23)2764-2770.沿而且对高血压、动脉粥样硬化等疾病的认识和防治[7] KIMURA H, OKADA O, TANABE N,eta. Plasma mono都将提供重要的依据cyte chemoattractant protein-1 and pulmonary vascular re)将宏观与微观相结合,以弄清应力对血管重建sistance in chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med 2001 164(2)319-324的结构功能变化和启动元件为重点阐明应力与血管[8] LANGILLE B L. Morphologic responses of endothelium to重建相关的实质。shear stress: reorganization of the adherens junction[ J]2)将离体模型与动物实验相结合以分解和综合Microcirculation, 2001 8(3) 195-206多元因素对血管重建的变化为依据实现血管在错综[9] TUTTLEJ L, NACHREINER R D, BHULLER A S et al交织的应力作用下重建变化的数值拟合和计算机Shear level influences resistance artery remodeling: wall di仿真。mensions, cell density and eNOS expression[ J ]. AmPhysiol Heart Circ Physiol 2001 281( 3)H1380-3893)将血流因素与血管特征相结合以模拟在体复[10] WARD M R, JEREMIAS A, HUEGEL H,eta. Accentu杂流动为主线提出应力对高血压和动脉粥样硬化血中国煤化工 n side of atherosclerotic le管重建的作用和影响。5(5)523-5264)建立在离体和活体可靠的检测技术方法是研[1THCNMHGOZAWA K et al. Ca?+究力学行为与血管重建的精细变化和准确分析的and phosphatidylinositol 3-kinase -dependent nitric oxide前提。generation in lung endothelial cells in situ with ischemia[J] Biol chen20002751)39807-39810通过上述研究以血管重建为对象以研究力学行[12] MALEK A M,UMOs, Mechanism of endothelial cell为与血管结构功能变化关系为主线,以宏观和微观相shape change and cytoskeletal remodeling in response to第26卷第8期王贵学等:血液动力学因素对血管重建的影响105fluid shear stres[ J I Cell Sci 1996 109( Pt 4)213cs of focal adhesion kinase in the mechanotaxis of endothe[13] SATCHER R, DEWEY C F JR HARTWIG J H. Me-lial cell[J]. Proc Natl Acad Sci U SA, 2002, 99(6)chanical remodeling of the endothelial surface and actin cy3546-3551toskeleton induced by fluid flow[J] Microcirculation,[21]陶祖莱组织工程中的生物力学问题J]医用生物力997A(4)#39-45314] ISHIKAWA Y, ASUWA N, ISHII T, et al. Collagen alter- 22] LIU ZHANGRONG , HE FENG XU GANG et al. Determing by hemodynamic factors[ J]nation of arterial wall shear stress[ J ] SCIENCE IN CHI-Virchows Arch 2000 437(2) 138-148NA( Series a),200lA4(10)312-1321[15] CHESLER N C,KUDN, GALIS Z S. Transmural pressure[23]姜宗来杨向群涨炎等.血管重建与血管组织工程的duces matrix-degrading activity in porcine arteries ex vivo基础研究A]生物力学的最新进展C]北京高等教J] Am J Physiol 1999 277 5 Pt 2)12002-2009育出版社2001[16]ouUY, TARBELL J M. nteraction between wall shear stress[24]钱冠清刘会齐刘晓辉.流体低剪切力振荡流对血管内and circumferential strain affects endothelial cell biochemical皮细胞转录因子NFkB的影吨A]首届全国分子医学production[ J J Vasc Res 2000 37 3)147-157工程学术会议论文汇缄C]2000[17 TULIS D A, UNTHANK J L, PREWITT R L. Flow[25]陈槐卿.流体切应力对血管内皮细胞的作J]医用duced arterial remodeling in rat mesenteric vasculature[ j]Am J Physiol 1998 274(3 Pt 2): H874-88226)物力学200X22-75[26]蔡绍晳王贵学欧阳克清等.关于血管内皮细胞膜张[ 18] CHO A, MITCHELL L, KOOPMANS D, et al. Effects of应力累加效应的实验研究J]中国生物医学工程学changes in blood flow rate on cell death and cell prolifera报20022(1)9-15tion in carotid arteries of immature rabbits[ J ] Cire Res, [27] WANG GX, CAISX., WANG PQ, et al. Shear-in-997,81(3)328-337duced changes in endothelin-1 secretion of microvascul[ 19] UNTHANK J L, STEVEN W FATH, HAROLD M et alendothelial cells[ J ] Microvascular Research, 2002, 63luminal expa2):209-217terial collaterals in the rat[J] Circulation research,[28]陈卫军应大君.动脉血流改变后壁切应力动态变化的1996795):015-1023检测与分梳J]生物医学工程杂志1996(3)303-30620] LI S, BUTLER P, WANG Y, et al. The role of the dyrProgress and Prospect in Research of Effectof Hemodynamic Factors on Vascular RemodelingWANG Gui-Xue'LONG Tian-Yu', YING DaJum(1. Key Laboratory Biomechanics Tissue Engineering under the State Ministry of EducationCollege of Bioengineering Chongqing University Chongqing 400044 China2. Department of Anatomy the Third Military Medical University Chongqing 400038, ChinaAbstract The growth and remodeling of blood vessel under mechanical stress is one of the most active growth pointsProgress in research of effects of hemodynamic factors on vascular remodeling at home and abroad is reviewed. The re-search focus and direction in mechanical stress action and vascular remodeling for the future are proposed. Recent re-search shows that remodeling of vascular system has being carried out through the life and is considered as an importantfactor of induced atherosclerosis and hypertension. Hemodynamic factors play an important role in vascular remodelingThey affect the morphology structure cytoskeletal alignment migration proliferation apoptosis of endothelial cellsand affect uptake and metabolism of lipoprotein and other macromolecular substances in blood vessel wall and regulatesynthesis secretion and expression of bioactive substances, and further influence the remodeling of structure and fundtion of blood vessel. Future emphases lie in utilizing various models中国煤化工 culating the effect of vaand complex flows on vascular remodelingCNMHGascular remodeling of structure and function in response to shear stresIne mecnanism to initiate shear stressresponse element during the vascular remodelinKey words chemodynamic factors vascular remodeling atherosclerosis hypertension编辑陈移峰)