长效干扰素:聚乙二醇干扰素研究进展

中华肝驻病杂志2002年2月第10卷第1期 Chin J Hepatol, February202,Vol10,.No.L综述长效干扰素:聚乙二醇干扰素研究进展马慧王豪R们B【关键词】干扰素;聚乙二醇千扰素,肝白而对人有免疫原性,这些酶经PEG修饰药浓度降至很低,病毒重新开始复制,这炎,丙型后,可使免疫原性减少或消失。在聚乙就是普通干扰素的“峰一谷”效应。聚乙Long; acting interferon: studies on pegylated二醇化的|FN-β中观察到与非修饰的蛋二醇干扰素每周虽然只给药一次,但在给白质相比,高度PEG修饰的IFN-β降药后的1周内,血中可维持恒定的干扰素interferon, MA Hui and WANG Hao.IKey words] Interferon: Pegylated低了免疫原性浓度。因此对病毒的抑制作用也是持续性二、聚乙二醇干扰素的,而非间歇性的,不存在普通干扰素的eron; Hepatitis type C[ First author's address] Institute for Liver聚乙二醇干扰素( pegylated inter-“峰-谷”效应,这是聚乙二醇干扰素疗效Diseases. the People' s Hospital,, Beijing teron)即将a-干扰素与聚乙二醇分子优于普通干扰素的主要原因连接起来。聚乙二醇的分子量可有不同大研究发现聚乙二醇干扰素的代谢与University, Beijing 100034, China小。分子形状可以是线性的,也可以是分普通千扰素也不尽相同。普通千扰素70%聚乙二醇及聚乙二醇一蛋白结合支的。例如美国先灵公司生产的聚乙二醇以上经肾脏代谢,而聚乙二醇干扰素只有物的特性干扰素( Pegintron)分子量为1.2x104,30y%经肾脏代谢,其余大部分或与干扰素聚乙二醇( polyethylene glycol,分子呈线性。而瑞士罗氏公司生产的聚乙受体结合,或经肝脏的非特异性代谢而排PEG)是一个以一CH2CH20一为基础结二醇千扰素( PegaSys)分子量为40×出。肝硬化时的药代动力学特点同正常人构的大分子的线性多聚体,常用来进行蛋104,分子为分支状。当干扰素分子聚乙二类似。聚乙二醇干扰素的副作用也同普白质的修饰1,PEG与蛋白的共价结合称醇化以后,聚乙二醇分子就在干扰素分子通干扰素类似,主要表现为流感样症状、为聚乙二醇化,通过控制PEG与蛋白质外面形成一个分子屏障,降低其免疫原白细胞、中性粒细胞和血小板减少,少数的比率在某种程度上可控制聚乙二醇化性,保护其免受酶的分解。体外研究证可有精神症状等。不良反应的严重程度同的程度。通过聚乙二醇化( pegylation),实,a一干扰素结合的聚乙二醇分子越聚乙二醇干扰素的剂量相关。如 Pegasys可改变蛋白质生物物理特性,包括大小、多,分子量越大,其理化性质越稳定,半的单次剂量超过270μ8或 PegIntron I的疏水性及电荷等2。 Carpenter等究衰期越长,但a-干扰素的生物学活性丧单次剂量超过2ug/kg体重时,不良反了给狗静脉注射PEG(相对分子质量4失越多。理想的可应用于临床的聚乙二醇应明显增强。除此之外,聚乙二醇干扰素103)后的生物相容性(毒性及生物蓄和干扰素应当是两者的平衡,即在保持于扰常见注射局部的不适或炎症,如红肿痛性)。每天重复注射PG,剂量达90g/素原有的生物活性的基础上尽量加大聚等,但不严重,大多可以很好地耐受kg,不能检测到毒性或蓄积作用。用1c乙二醇的分子量,延长其半衰期。目前已干扰素的聚乙二醇化还可以降低免经进人临床试验阶段的两种聚乙二醇干扰疫原性。文献报道应用聚乙二醇干扰素标记的PEG来确定分子量4.0×1的P素,均为每周给药1次,故称之为长效干后诱导产生的于扰素中和抗体比率同普的排泄途径。静脉注射后24h内,该多聚体的大部分从尿中排泄。聚乙二醇化蛋白扰素。药代动力学研究证实在给药后,聚通干扰素基本一致。聚乙二醇干扰素独特质有以下特点:(1)增加溶解度和稳定性乙二醇干扰素吸收速度较普通干扰素慢,的药代动力学特点,具有很大的临床意蛋白质与水溶性PEG的共价结合在生理但3~4h后,也能达到有效抑制丙型肝炎义。便利的每周1次给药可使患者具有更pH值时可增加其溶解度4,(2)改变药代动病毒的血浓度。聚乙二醇干扰素吸收入血好的依从性。在两次给药期间保持恒定的学:PEG-蛋白结合物最显著的特性是后,代谢速度缓慢,半衰期为40-100h,抗病毒压力,导致更持久地病毒应答。在延长了体内循环的时间,即与器官、细胞而普通干扰素仅为4h左右.在用药168h治疗初始的病毒减少治疗结束时病毒应后,聚乙二醇干扰素仍能维持较高的血浓答及持续病毒应答率聚乙二醇干扰素均接触的时间延长。PEG也可以保护蛋白,减少蛋白质分解。已经证实多聚体一蛋白猜合度,因此可以每周1次给药,我们知道,由显示出更好的治疗效果。物越大,其系统清除率越慢(改变兔疫于丙型肝炎病毒的动力学特点,其HCV三、聚乙二醇干扰素的临床应RNA的复制很快门干扰素治疗时需要维聚乙二醇干扰素首先在欧洲和美国原性:许多有治疗价值的酶因不是人类蛋持恒定的血药浓度以发挥最大的病毒抑制进行了Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,获得了令人作者单位:10034北京大学人民医院肝作用。普通干扰素一般为隔日1次给药,给振奋的结果通信作者:王豪,1004.北京大学人民药后血药浓度迅速达高峰,中国煤化工,多中心临床试良反应。用药后24h和给H皆,均为抗HcV,HCv医院肝病研究所CNMHG中华肝脏病杂志200年2月第1卷第1期 Chin J Hepatol, February200,、yol10,No,LRNA阳性的慢性丙型肝炎患者。ALT升180gPEG-IFNa-2a每周l次与诱 Wiley and Sons Inc,198L.367-383高,无肝硬化。聚乙二醇干扰素共分3种导治疗方案(6ML/3MU)a-2aIFN5 Knauf m,Be!Dp, Hirtzer P,etal剂量,即45、90、180和270μg,每周每周3次进行比较。普通干扰素持续病毒Relationship of effective molecularsizeto systemic clearance in rats of recom-次注射。对照组为普通干扰索a-2a反应率仅为19%,而聚乙二醇干扰素为 binant interleukin-2 chemically modi3MU、每周3次注射。共治疗48周,随3%因不良反应而需要调整剂量的比率 fied with water- - soluble polymers,J24HCV RNA阴转作为主要在普通干扰素≤12%,在聚乙二醇干扰素 Biol Ch988,263:15064-15070的病毒学应答指标。在治疗12周时,普≤11%.同样因不良反应面中止治疗的比6 Savoca K, Wieder K. Modified enzymes通干扰素组 HCV RNA阴转率为17%,率在普通干扰素为10%,在聚乙二醇于扰 with unique properties.In: GB Broun45、90、180、270μg的聚乙二醇干扰素素为7%。从以上结果可知,对于难治性etal.Bds. Enzyme-Polyethy lene glycol组则分别为20%、55%、76%、60%。在48丙型肝炎(病毒基因1型、病毒高滴度adducts. Vol 4. New York: Enzyme周治疗结束时,聚乙二醇千扰素4个剂量合并肝硬化)患者,聚乙二醇干扰素治疗 Engineering,Pe组的 HCV RNA阴转率分别为30%,效果明显优于普通干扰素,而安全性,耐7 Mur rE. Preliminary clinical results of40‰、62%和60%,而普通于扰素组仅为受性与普通干扰素相同。19%。随访结束时的持续病毒应答率在聚4.单用聚乙二醇干扰素治疗慢性丙 plus bavin.ln:3 Sth Annual meeting乙二醇干扰素的45、90和180μg3个型肝炎时,其疗效已达到或超过普通干扰of the European Association for the剂量组分别为10%、3m%和36%,而对照素与病毒唑的联合治疗效果。因此人们有 Study of the liver.200,19.组仅5%。聚乙二醇干扰素的持续病毒应理由相信,将聚乙二醇干扰素与病毒唑合8 Heathcote Ej, Pockros P, Fried M,et答率呈剂量依赖性,在剂量为180μg时,用,有可能使内型肝炎的治疗效果进一步al. The pharmacokinetics of pegylated超过对照组6倍以上。该疗效接近以往干提高。一份国外未发表的内部资料显示,40 K interferon in chronic hepatitis C扰素加病毒唑联合治疗的效果治疗结束时的 HCV RNA阴转率,单用 atients with cirrhosis. Castronterology, 1999, 116(Pt2): 31902.聚乙二醇干扰素Ⅲ期临床试验!.棗乙二醇干扰素组为0%,聚乙二醇干扰9 Glue P, Clinical pharmacology of病例为确诊的初期慢性丙型肝炎患者,素加病毒唑组为81%。治疔随访结束时的 pegylated Interferon a-2b.ln:3hHCV RNA阳性,血清ALT升高。应 HCV RNA阴转率(持续病毒应答率)Annual meeting of the European Asso用美国一家公司生产的聚乙二醇干扰单用聚乙二醇干扰素组为42%,而聚乙二 ciation for the Study of the liver素,共分3种剂量,即每千克体重0.5、醇干扰素与病毒唑联合治疗组为60%。该200.031.0和1.5μg.对照组为该公司生产的普结果显示了聚乙二醇干扰素与病毒唑联10 Schiffman M, Pockros P], Reddy RK通干扰素a-2b。共治疗1219例患者。合应用的良好前景。et al. A controlled, randomizedmulticenter, descending dase phase I其中难治性的病毒基因1型占70%,病毒高滴度( HCV RNA大于200万拷贝/m)参考文献trial of pegylated interferon a-2a(PEG)ys standard interferon a-2a(IFN) forb7F.:2述周3的mtreatment of chronic hepatitisuterology,199,6(P12):1275的 HCV RNA阴转率在聚乙二醇干扰素1980,3.138-16111 Christian Trepo, Phase l0.5、1.0和154g/K8三个剂量组分别为2 Katre NV, Knauf MJ, Laird w!. pegylated interferon a-2b.in;35th33%、41%、49%,而普通干扰素组为24%Chemical modification of recombinant Annual meeting of the European Assointerleukin 2 by polyethylene glycol ciation for the Study of the Liver.随访结束时的持续病毒应答率在3个剂量increases its potency in the murine Pegylated Interferon Alfa-2b: aNew为12%。对于非病毒基因1型的病例和治 Acad Sci USA,1987,84:147组分别为18%、25%和23%,而对照组仅eth A sarcoma model. Proc Natl Standard for the Treatment of HCV疗前低病毒负荷的患者,其病毒持续应答3 Carpenter CP, Woodside M, Kinkead I2 Foster GR. Pegylated Interferon- Curren率在聚乙二醇干扰素的三个剂量组分别ER,etal, Response of dogs to repeatetabs, Future Promise. In: 35th Annual为53%、59%和60%,而对照组为33%。travenous injection of polyethylene Meeting of the European Association for3.531例慢性丙型肝炎患者的一项glycol 4000. Toxicol Appl Pharmacolthe Study of the liver. 2000, 181971,18:35-40研兖12显示其中62%患者病毒基因型为1型、平均 HCV RNA值7.8×10掺4 Abuxchowski A, Davis FF. Soluble Poly-mer-enzyme adducts. In: Holenberg(收稿日期:2000-12-08)贝/m,14%有肝硬化或向肝硬化过渡。Jc,Ed. Enzymes as drugs. New York(本文编辑:金生校对:谢娜)中国煤化工CNMHG