异端基遥爪聚乙二醇的合成

化工进展2012年第31卷第10期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS·2265·研究开发异端基遥爪聚乙二醇的合成杨钊,郝建原(电子科技大学微电子与固体电子学院,电子薄膜与集成器件国家重点实验室,四川成都610054摘要:采用3种新式引发剂,即2(苄氧基)乙醇钾、2(四氩-2H-吡喃-2-氧基)乙醇钾、单丙烯基乙二酶钾引发环氧乙烷阴离子开环聚合,反应条件为25℃、48h、醇与萘钾摩尔比例1:1,得到3种异端基遥爪聚乙二醇以2-(苄氧基)乙酵钾引发聚合所得产物为起始物,经一系列反应,得到两种两端均为活性基的异端基遥爪聚乙二醇,这种方法具有普适性。通过HNMR及GPC手段,表征了产物的结构、分子量及分子量分布。结果表明可以得到高产率、分子量可控且分布窄的异端基遥爪聚乙二醇关键词:环氧乙烷;异端基遥爪聚乙二醇;合成中图分类号:O63文献标志码:A文章编号:1000-6613(2012)10-2265-05Synthesis of hetero telechelic poly(ethylene glycol)YANG Zhao, HAOJianyuanState Key Laboratory of Electronic Thin Films and Integrated Devices, School of Microelectronics and Solid-stateElectronics, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610054, Sichuan, ChinaAbstract: Three hetero telechelic poly(ethylene glycol)s were obtained via anionic ring-openingpolymerization of ethylene oxide using three new initiators 2-(benzyloxy )ethanol potassium2(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethanol potassium, 2-allyloxyethanol potassium. The polymerizationconditions were as follows: 25 C, 48 h, with equal ethanol and potassium naphthalene feeds. Using thepolymerized product from 2-(benzyloxy )ethanol potassium as the start substance, two hetero telechelicpoly(ethylene glycol)s with two functional end groups were synthesized through a series of reactionsthe method was widely applicable to synthesizing hetero telechelic poly(ethylene glycol)s. The chemicalstructure, weight average molecular weight and distribution of the resultant products were characterizedby H-NMR and GPC. The hetero telechelic poly(ethylene glycol)s that have high yields and controlledmolecular weights and molecular weight distributions were obtainedKey words: ethylene oxide; hetero telechelic poly (ethylene glycol); synthesis聚乙二醇(PEG)是一种用途极为广泛的聚醚以进一步改性端羟基,衍生出更多种类的异端基遥高分子叫,可应用于医药、卫生、食品、化工等众爪聚乙二醇。这种方法因为出现较晚,并且由于环多领域,其中两端具有不同官能团的聚乙二醇即异氧乙烷较大毒性的限制,所以少见报道。端基遥爪聚乙二醇的在药物控制释放领域有着独特苄醚和四氢吡喃基均是优良的羟基保护基。用的用途2。异端基遥爪聚乙二醇的传统制备方法2(苄氧基)乙醇钾和2(四氢-2H吡喃-2氧基)乙醇般是以同端基遥爪聚乙二醇为原料,由于末端两中国煤化工个功能基化学活性相同,产物分离纯化困难,难以基金项目:国家自CNMHG获得高纯度的目标产物。于是出现了新的合成方第一作者:杨钊(1984-),男,硕士研究生,主要研究方向为有机法,用含有指定功能基的引发剂来引发环氧乙烷字,,士生导主要研究方向为机高分子材料,Bm(EO)聚合,获得异端基遥爪聚乙二醇46,还可yhao@uestc.edu.cn266化工进展2012年第31卷钾引发环氧乙烷聚合,分别引入以上两种保护基,工试剂厂;氢氧化钠,分析纯,成都市科龙化工试得到端保护基端羟基的异端基遥爪聚乙二醇。通过剂厂:三乙胺,分析纯,上海晶纯实业有限公司,对羟基的改性,继而去除保护基,又可以获得一系用前经氢化钙浸泡蒸馏;甲基磺酰氯,分析纯,上列的异端基遥爪聚乙二醇,还可以对新得到的羟基海晶纯实业有限公司,用前经五氧化二磷浸泡后减进一步进行改性,衍生出更多种类的异端基遥爪聚压蒸馏;氨水,25%,成都市科龙化工试剂厂;氯乙二醇。这可以成为制备异端基遥爪聚乙二醇的通化铵,分析纯,成都市科龙化工试剂厂。用方法。单丙烯基乙二醇引发环氧乙烷聚合可以得德国 Bruker Avance500型核磁共振谱仪分析到端丙烯基端羟基的异端基遥爪聚乙二醇,丙烯基(以TMS为内标);美国Wya技术公司 Waters和羟基分别还可以通过其它的反应,比如丙烯基和1515型多检测凝胶渗透色谱仪(THF为溶剂,流速巯基的“ click'反应引入更多种类的官能团。3种引为1 mL/min,聚乙二醇为标样)发剂均具有较高的亲核性,因此具有较高的引发活12环氧乙烷的引发聚合性。本文首次采用以上3种物质作为环氧乙烷阴离1.2.1萘钾(1)的合成子开环聚合的引发剂,制备异端基遥爪聚乙二醇,首先制备作为离子化试剂的萘钾。将0.57g金具有重要的应用价值。属钾与18g萘置于事先抽真空通氮气置换数次的本文用以上3种新式引发剂分别引发环氧乙烷干燥烧瓶中,向烧瓶中加入干燥的四氢呋喃69.2聚合,得到了3种异端基遥爪聚乙二醇。并以2(苄mL,反应在25℃和氮气保护下进行12h。反应完氧基)乙醇钾引发聚合得到的端苄醚保护基端羟基毕后,溶液呈墨绿色图。以酚酞为指示剂,对萘钾聚乙二醇为起始物,继续反应,通过羟基改性,苄溶液浓度进行标定。反应式如式(1)。瞇保护基去除,得到了端羧基端羟基聚乙二醇和端氨基端羟基聚乙二醇两种异端基遥爪聚乙二醇,这THF种方法具有普适性。本文还对环氧乙烷聚合的现有(1)合成工艺进行了研究和优化,最终得到了产率高分子量可控且分布窄的异端基遥爪聚乙二醇。122离子化引发剂的合成1实验部分在一个抽真空通氮气置换数次的干燥烧瓶中,加入等摩尔量的萘钾和2(苄氧基)乙醇,在室温震11试剂与仪器荡5min,得到2-(苄氧基)乙醇钾溶液。环氧乙烷(EO),分析纯,上海晶纯实业有限制备2-(四氢2H吡喃-2氧基)乙醇钾和单丙烯公司,用前经氢化钙浸泡蒸馏;四氢呋喃(THF),基乙二醇钾的过程与上述过程相同分析纯,成都市科龙化工试剂厂,用前经金属钾回1.2.3环氧乙烷的开环聚合流蒸馏;2(苄氧基)乙醇,分析纯,上海晶纯实业将环氧乙烷(13g,030mol)通过低温蒸馏到有限公司,用前经氢化钙回流蒸馏;2(四氢2H-吡事先抽真空通氮气置换数次的干燥反应器中,再用喃-2-氧基)乙醇,分析纯,阿尔德里奇,用前经氢化注射器加入事先制备的02moL的2-(苄氧基)钙回流蒸馏:单丙烯基乙二醇,分析纯,阿尔德里乙醇钾的四氢呋喃溶液60.0mL,聚合反应在氮气奇,用前经氢化钙回流蒸馏;萘,分析纯,天津市保护和25℃条件下进行48h。反应完毕后,加入登峰化学试剂厂,用前经乙酸乙酯重结晶;金属钾,去离子水22mL终止反应,将所得物悬蒸浓缩后加分析纯,上海晶纯实业有限公司;二氯甲烷,分析入到5倍体积的冷冻乙醚中沉淀,过滤后得到沉淀纯,成都市科龙化工试剂厂,用前经氢化钙回流蒸物。将此沉淀物溶于水中,加二氯甲烷萃取,将有馏;硫酸钠,分析纯,成都市科龙化工试剂厂;无机相萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤,悬蒸浓缩后水乙醚,分析纯,成都市科龙化工试剂厂;甲苯,加入到5倍体积的冷冻乙醚中沉淀,过滤所得白色分析纯,成都市科龙化工试剂厂,用前经金属钠回沉淀物Tv山中国煤化工苄醚保护基端羟基流蒸馏;叔丁醇,分析纯,上海晶纯实业有限公司,聚乙二CNMHGEG-OH)13.56 g用前经氢化钙回流蒸馏:叔丁醇钾,分析纯,上海(91.5%,mn110晶纯实业有限公司;溴乙酸叔丁酯,分析纯,上海将环氧乙烷(l1.04g,0.25mol)通过低温蒸晶纯实业有限公司;浓盐酸,37%,成都市科龙化馏到事先抽真空通氮气置换数次的干燥反应器中,第10期杨钊等:异端基遥爪聚乙二醇的合成·2267再用注射器加入事先制备的02moL的2(四氢注射器向上述烧瓶中加入干燥的34mL叔丁醇和2H吡喃2氧基)乙醇钾的四氢呋喃溶液44.6mL,68mL甲苯。混合物室温下搅拌2h。溴乙酸叔丁酯聚合反应在氮气保护和25℃条件下进行48h。反(1.5mL,97mmol)被加入,氮气保护室温下搅应完毕后,加入去离子水1.6mL终止反应,将所得拌过夜。溶液过滤,悬蒸浓缩,加入到50mL冷冻物悬蒸浓缩后加入到5倍体积的冷冻乙醚中沉淀,乙醚中沉淀,过滤,真空干燥后收集产物1.25g过滤后得到沉淀物。将此沉淀物溶于水中,加二氯(427%)甲烷萃取,将有机相萃取液用无水硫酸钠干燥,过1.3.2端羧基端羟基聚乙二醇(7)的合成滤,悬蒸浓缩后加入到5倍体积的冷冻乙醚中沉淀,将中间体(6)(115g)溶于30mL的浓盐酸过滤所得白色沉淀物经真空干燥后即为产物端四氢中(37%),溶液室温下搅拌51h,之后溶液用300吡喃保护基端羟基聚乙二醇(3)(简写为mL蒸馏水稀释,pH值用1molL的氢氧化钠溶液THP-PEG-OH)11.32g(91.6%,M2=1186)。调整到2。之后溶液用二氯甲烷萃取3次。有机相将环氧乙烷(12.55g,0,29mol)通过低温蒸用无水硫酸钠干燥,过滤除去盐,真空下浓缩,加馏到事先抽真空通氮气置换数次的干燥反应器中,入到50mL冷冻乙醚中沉淀,过滤,真空干燥后收再用注射器加入事先制备的02mo/L的单丙烯基集产物083g(72.2%)。反应式如式(5)~式(7)。乙二醇钾的四氢呋喃溶液42.6mL,聚合反应在氮室温气保护和25℃条件下进行48h。反应完毕后,加BnO-PEG。H+(CH)COK-2b氮气入去离子水15mL终止反应,将所得物悬蒸浓缩后BnO-PEG-OK+(CH3) COH(5)加入到5倍体积的冷冻乙醚中沉淀,过滤后得到沉淀物。将此沉淀物溶于水中,加二氯甲烷萃取,将有机相萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤,悬蒸浓缩BnO-PEG-OK+BCH2CO2C(CH.氮气后加入到5倍体积的冷冻乙醚中沉淀,过滤所得白BnO-PEG-O-CH2CO2 C(CH3)3+ KBr(6)色沉淀物经真空干燥后即为产物端丙烯基端羟基聚(6)二醇(4)(简写为Aly- PEG-OH)126lg(94.0%室温Mn=1512)。BnO-PEG-0-CH2CO2C(CH3)3+H2OH)9h氨气反应式如式(2)~式(4)。HO-PEG-O-CH2 CO2 H+BnoH+(CH3)3OH(7)(7)OH25℃,48hH1.4端氨基端羟基聚乙二醇的合成(BnO-PEG-OH)141中间体(8)的合成将端苄醚保护基端羟基聚乙二醇(M=1354,5.30g,39mmo)置于一空烧瓶中,抽真空通氮气b.c25℃,48h数次。注射器向上述烧瓶中加入干燥的23.6mL二(THP-PEG-OH (3)氯甲烷、10.6mL甲苯和2.1mL(l5mmol)三乙胺,溶液在冰浴中冷却,1.2mL(15mmol)干燥的甲基a bc磺酰氯被滴加进去。溶液在室温氮气搅拌下过夜CH2-CH-CH2-0--CH2-CH2--OH25℃48h混合物悬蒸除去溶剂,主要是除甲苯以外的其它物CH2CH--CH2[O--CH2CH2, OH(Allyl-PEG-OH)质,过滤除去盐,将滤液再次悬蒸。然后加入到60(4)mL冷冻乙醚中沉淀。产品过滤收集,真空干燥收式中,a为萘钾,四氢呋喃;b为环氧乙烷;c集产物530g(100%)为蒸馏水142中间体(9)的合成1.3端羧基端羟基聚乙二醇的合成将中间体中国煤化工溶于100mnL13.1中间体(6)的合成包含1g氯CNMHG中,室温下搅将端苄醚保护基端羟基聚乙二醇中间体(5),拌72h,之后溶用一飄甲卒取3次。有机相用=1081,293g,27mmol]和叔丁醇钾(097g,硫酸钠干燥,过滤,悬蒸浓缩,产物加入到60mL88mmol)置于一空烧瓶中,抽真空通氮气数次。冷冻乙醚中沉淀。产物过滤收集,真空干燥后收集2268·化工进展2012年第31卷产物392g(74%)。δ3.85(c)是四氢吡喃基氢原子的特征峰,且峰面积14.3端氨基端羟基聚乙二醇(10)的合成a':b":c1:6:2。将中间体(9)(3.83g,28mmol)在20mL产物(4)谱图中,84.02(b,85.87-596(c")浓盐酸(37%)中形成的溶液在室温下搅拌51h。a5.17-530(d)是丙烯基氢原子的特征峰,且峰面积然后加水稀释成120mL的溶液,再加入氯化钠形b":c":d"=2:1:2。成15%浓度的溶液。水溶液用二氯甲烷萃取3次,以上特征峰的存在说明了3种引发剂成功引合并的萃取液用硫酸钠干燥,过滤,悬蒸浓缩,加发了环氧乙烷单体的阴离子开环聚合,在得到的聚入到60mL冷冻乙醚中沉淀产物。产物过滤收集,乙二醇的一端引入了指定的功能基团。室温下真空干燥后收集产物3.5g(914%)。反应式产物(7)、(10)的HNMR谱图如图2所示如式(8)~式(10)。两产物中6455处苄醚中亚甲基的特征峰均已消失,温表明苄醚羟基保护基均已成功脱去BnO-PEG-OH+MCH(CH3CH2)N,12b氮气BnO-PEG-OMs+(CH3 CH2)3NH'CI(8H-[0-CH,CH,n-O-CH, -CH, NH; CI室温(10 PEG-NH;CI),溶剂BnO-PEG-OMs2NH 72 hBno-PEG-NH2+NHg OMsH, 1-O-CH, -CO,H(HO-PEG-OCH,CO, H)溶剂(9)室温70hBnO-PEG-NH,+H,O+HCHHO-PEG-NH CI+BnOH(10)图2产物(7)、(10)的HNMR谱图2结果与讨论产物(7)谱图中,04.089(b)是与羧基相连的亚甲基氢原子的特征峰,表明羟基已成功转化为羧基。21产物表征产物(10)谱图中,7919(c是NHC氢原21HNMR表征子的特征峰,而83.184(b)是与之相连的亚甲基氢原产物(2)、(3)、(4)的HNMR谱图如图1所示。子的特征峰,且峰面积c:b3:2,表明羟基已成功转化为氨基。2.1.2凝胶色谱(GPC)表征由表1的GPC结果可以看到,所制得的产物均CH -CH-CH, -[O-CH, -CH, ] -OH洛剂cg具有良好的单分散性,选取产物中具有代表性的3个 BnO-PEG-OH6、THP- PEG-OH1l、Ally- PEG-OH3溶剂of e为例作图(图3)。由图3可以看到,产物BnO- PEG-OH6、 THP-PEG-OH1、Alyl- PEG-OH3溶剂的单个尖峰说明得到了单分散性的产物,在表1中看到,3个产物的分子量分布为1.08、1.07、1.076表1和图3显示引发环氧乙烷聚合得到的聚合物产图1产物(2)、(3)、(4)的HNMR谱图物分子量与理论设计相近,特别是其分子量分布极窄,小于1.1,满足实际应用的需要产物(2)谱图中,735-72(a)的峰为苄醚中22合叶中国煤化工苯环氢原子的特征峰,4.5(b)处的峰为苄醚中亚甲基221氢原子的特征峰,63.81-345(c)范围的峰为聚乙二醇上CNMHG影响如表,1…xEN、 BnO-PEG-OH3、循环单元上的氢原子的特征峰,且峰面积a:b=5:2。 BnO-PEG-OH5、 BnO-PEG-OH6四次实验结果所示,产物(3)谱图中,8459(a),6146-1.83(b),随着单体与引发剂的比例即设计分子量的不同,对第10期杨钊等:异端基遥爪聚乙二醇的合成表1环氧乙烷的聚合反应单体/引发剂产率数均分子量数均分子量重均分子量分子量分布(摩尔比)设计值)(GPC)(GPC)(GPC)BnO-PEG-OHI500BnO-PEG-OH274116BnO-PEG-OH5BnO-PEG-OH61500THP-PEG-OHI916107Allyl-PEG-OR334940160015121619107烷聚合制得三种异端基遥爪聚乙二醇。用2-(苄氧基)乙醇钾引发聚合所得产物为起始物,继续反应,得到了端羧基端羟基聚乙二醇和端氨基端羟基聚乙BnO-PEG-OH6二醇两种异端基遥爪聚乙二醇,这种方法具有普适性。并在环氧乙烷聚合的现有合成工艺的基础上对反应时间等工艺进行了研究和优化,合成得到的异端基遥爪聚乙二醇产率高、分子量可控且分布窄。参考文献图3 BnO-PEG-OH6、 THP-PEG-OHI、 AllyI-PEG-OH3的1患义,许松伟,高生物分子化学修饰用乙二行生物的合龙及应用门高分子通报,2002,1:3440.GPC谱图[2] Samuel Zalipsky. Functionalized poly(ethylene glycol) for preparationbiologically relevant conjugates[]. Bioconjugate Chemistry, 1995, 6实验的产率也会产生影响,基本符合以下规律:单体与引发剂的比例越低,产率越高,但分子量会随, can-scrge Rem, annick Erbacher,a之降低。polyethylene glycols[]. Bioconjugate Chemistry, 1998,9(6):222反应时间对反应的影响842-846如表1所示,通过 BnO-PEG-OH2和 Bno-PEG[4] Yokoyama M, Okano T, Sakurai Y, et al.Synthesis of poly(ethyleneoxide with heterobifunctional reactive groups at its terminals by anOH3实验的对比以及 BnO-PEG-OH4和 BnO-PEGanionic initiator[J]. Bioconjugate Chemistry, 1992, 3: 275-276.OH5实验的对比可以看出,阴离子开环聚合的链引[5] Yukio Nagasaki, Michihiro Iijima, Masao Kato, ct al. Primary发、链增长需要较长时间,某些文献中报道的环氧amino-terminal heterobifunctional poly (ethylene oxide) facilesynthesis of poly(ethylene oxide) with a primary amino group at one乙烷聚合实验的24h反应时间不足以让实验进行完end and a hydroxyl group at the other end[J]. Bioconjugate全。经反复摸索,反应时间由24h改为48h较为合Chemistr,1995,6(6):702-704[6] Yoshitsugu Akiyama, Hidenori Otsuka, Yukio Nagasaki, et al理,产率显著提升,单体接近完全转化。反应时间Selective synthesis of heterobifunctional poly(ethylene glycol)亦不宜过长,否则会增加副反应的发生。Bioconjugate Chemistry, 2000, 11 (6): 947-9503结论[7]熊成东,中国煤化工展门高分子通报000(1)CNMHG本文首次采用2(苄氧基)乙醇钾、2四氢2H-8method for the preparation of addition compounds of alkali metals吡喃2-氧基)乙醇钾、单丙烯基乙二醇钾3种物质作and polycyclic aromatic hydrocarbons[].J. Am. Chem. Soc,, 1936为环氧乙烷阴离子开环聚合的引发剂,引发环氧乙58(12):2442-2444