聚乙二醇修饰的共聚物纳米粒研究进展

生物医学工程学杂志2003;20(1): 143~147J Biomed Eng .聚乙二醇修饰的共聚物纳米粒研究进展陈伟综述杨祥良审校(华中科技大学药物研究所,武汉430074)摘要可生物降解的聚合物纳米粒作为药物输送载体有很多优势,如可控释、靶向等。但是，由于聚合物纳米粒经静脉给药后,数秒或数分钟内会被内皮网状系统清除而无法普遍应用。为了克服这-缺点,越来越多的研究者引入亲水性组分聚乙二醇(PEG)对聚合物进行修饰,以避免其被内皮网状系统摄取。聚乙二醇的引入不仅会影响聚合物纳米粒的生物降解行为,而且会影响药物的释放、体内分布等行为。本文综述了聚乙二醇修饰的共聚物纳米粒的制备、稳定性.载药、体外释药、体内分布、毒性等方面的研究进展,并对其前景进行预测。关键词聚乙二醇修饰的共聚物 纳米粒 药物释 放系统.Researches on PEG -modified Copolymer NanoparticleChen Wei Yang Xiangliang(Pharmaceuical Institute ，Hua Zhong University of Science and Technology, Wuhan 430074)Abstract Biodegradable polymeric nanoparticles acting as drug carrier have important potential applications .such as site- specific drug delivery and controllable drug delivery. However, these carriers cannot generally be usedbecause they are eliminated by the reticulo endothelial system within seconds or minutes after intravenous injec-tion. To overcome this limitation, more and more researchers introduce hydrophilic polyethylene glyeol (PEG) tomodify polymeric nanoparticles for avoiding their uptake by reticulo -endothelial system. Introducing PEG not onlychanges polymer nanoparticles' biodegradation in vivo, but also influences drug's properties such as drug release，in vivo biodistribution, et al. In this paper are reviewed the researches of PEG-modified copolymer nanoparticles,including their preparation and size distribution, stability, drug incorporation, drug release. in vivo biodistribu-tion，in vitro cytotoxicty. A prospect for the researches and developments of the PEG modified copolymernanoparticles was also made.Key words PEG- modified copolymer .NanoparticleDrug release system在过去的几十年里,将生物可降解的纳米粒发道[3~19]。研究表明,亲水性PEG修饰的纳米粒，用于展成为高效的药物释放体系引起人们的广泛兴静 脉给药时,血液清除和RES摄取显著减小。并且趣[1。以生物可降解的聚合物为载体,将生物活性物PEG引入会影响纳米粒的生物降解行为,调节释药质以最佳的速率和剂量,转运到特定靶位,发挥控释方式。从药物活性角度出发分析,这种由PEG形成靶向作用是近年来研究的主要目标。载药纳米粒大微环境,也将有利于多肽和蛋白质药物在储存和给多是通过静脉给药,从而达到药物靶向作用的目的。药过程中保持其活性。纳米粒的制备可溯源至1916但事实上,血管内注射纳米粒一般难以主动作用于年,Birron Back等制备了第一个纳米球体系一聚丙靶位,纳米粒会从血管中迅速清除并被网状内皮系烯酰胺纳米粒。此后人们致力于选择合适的聚合物统(RES)摄取([2]。RES的摄取作用,对于与RES有材中国煤化工方法。本文将对PEG修关的疾病是有利的,但多数疾病并不在此系统中。因饰MYHCN M H或药及药物释放.体内分此研究如何减少RES摄入是研究者关注的问题。最布、毒性寺万面所作的努刀作一综述。近研究趋势之-是对纳米粒载体修饰,引入第二组1PEG修饰的共聚物纳米粒制备方法研究分。聚乙二醇(PEG)有许多优势而且得到FDA批准可用于大秀殷据有鉴于此,近年来,有大量关于将1. 1透析法PEG作为亲水组分引入纳米粒载体的研究报将PEG修饰的共聚物和药物溶于有机溶剂i 44生物医学工程学杂志第20卷中,在室温下搅拌-段时间。把溶液装在细胞透析膜性盐酸普鲁卡因的聚乳酸聚乙二醇PLA-PEG共中,放入超纯水中透析。然后超声并离心,得到的溶聚物纳米粒。将共聚物和药物溶于5 ml乙腈,此有液冷冻干燥,就获得了干燥的纳米粒。与其它方法相机相加入到15 ml水中,在室温下搅拌,直到有机溶比，该法得到的纳米粒的粒径小,粒度分布窄,表现剂全部蒸发,得到含纳米粒溶液。该法制得的纳米粒为单峰分布[3~9]。而且此法步骤简单，可避免使用其径小于156 nm,粒径随PLA链的增长而增加，纳米它的表面活性剂[2](通常非生物降解),得到的纳米粒单分散性好。分子量相同时,PLA均聚物纳米粒粒不含有机溶剂。So等[3~7]以透析方法制备了消炎的粒径(124 nm)比PLA PEG共聚物(28 nm)大得痛(IMC)的聚乙二醇聚乳酸(PEG/DL-lactide)、聚多。共聚物中PLA:PEG≤30:5时,纳米粒的粒径乙二醇-聚羟基乙酸(PEG poly(glycolide))、普朗尼保持不变。当PLA:PEG>30:5时,纳米粒径会随克~聚己内酯(PEO- PPO- PEO- PCL).聚乙二醇~聚着溶于有机相中的PLA-PEG共聚物增加而增加。己内酯(PEG _PCL)等共聚物纳米粒。以PEG/DL-以.上现象的原因为,在PLA-PEG(3: 5-30: 5)纳米lactide[3] 为例，将PEG/DL-lactide共聚物和IMC粒中,由线性PLA形成内核有自由空间,因此药物溶于10 ml二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中,在室温下能结合进入内核不影响纳米粒的粒径;而PLA-搅拌一段时间。把溶液装在细胞透析膜中放入3L.PEG(75 : 5-110 : 5)内核没有足够的空间容纳药超纯水中透析24h。然后超声并离心，得到的溶液物。另一因素是随着PLA PEG中PLA链的增长，冷冻干燥，就获得了干燥的纳米粒,其粒径在140亲水性药物与疏水性PLA内核的相容性减小。nm左右。以上共聚物的粒径都小于200 nm,并且随Brigger等1以沉淀/溶剂蒸发法制备它莫西着共聚物的分子量和载药量增加，纳米粒的粒径也芬的聚乙二醇聚十六烷基腈基丙烯酸酯(PEG-增加。So等°]研究还表明,当温度上升时,由于外壳PHDCA)共聚物纳米粒。将共聚物和药物溶于4 ml中PPO的水溶性和亲水性增加,其与PCL内核作丙酮中,把此有机相与含0.5%pluronicF68的8 ml用增强,引起较强的链链团聚,因而纳米粒的粒径水溶液相混合,减压蒸发除去丙酮。得到的溶液通过减小;并且改变环境温度对纳米粒的结构不会产生膜过滤后超速离心,最后得到含纳米粒的上清液。与破坏,对粒度的分布也没有太大的改变，制备纳米粒没有使用表面活性剂pluronicF68的纳米粒相比，时,使用不同的溶剂对于纳米粒的粒径和粒度分布使用pluronicF68的纳米粒有不同的簇结构,并且有明显的影响。如制备PEG- PCL571共聚物纳米粒亲水性更强。这可能是由于pluronicF68与共聚物时，与四氢呋喃(THF)相比，使用DMF作溶剂得到相互纠缠,并保留在纳米粒的内部。的纳米粒变小，载药增大。1.3 乳化/溶剂蒸发法Hyuk等[8]通 过化学结合的方法把阿霉素将药物和共聚物溶于有机溶剂中，并将此有机(DOX)结合在聚丙乙交酯-聚乙二醇(PLGA- PEG)相与含表面活性剂的水溶液相混合,超声乳化。减压上,形成DOX- PLGA-PEG共聚物纳米粒。将共聚蒸发除去有机溶剂,得到溶液离心并用水清洗,就得物溶于10 ml的丙酮中,并加到100ml的PBS缓冲到含药物的纳米粒。Junko等[13]以此法制备孕酮的液中,室温下搅拌,并用透析除去游离的DOX,就得PLA-PEG _PLA共聚物纳米粒。该法制得的纳米粒到含纳米粒的溶液。该法制得的DOX-PLGA-PEG平均直径在193~335 nm之间。Ruxandra 等[14]以纳米粒的粒径在60 nm左右。结果表明,药物与载此法制备环孢酶素(CyA)的PLA-PEG共聚物纳米体以化学键结合有利于载药。Takao等[叫以透析法粒。得到的纳米粒粒径分布很窄,呈单峰分布。制备抗利尿激素(AVP)的聚乙二醇聚天门冬氨酸1.4 复乳法(PEG- P(ASP))共聚物纳米粒。说明PEG共聚物纳将含药物的水溶液加入到含共聚物的有机溶剂米粒可作为--些多肽的载体。中中国煤化工含表面活性剂溶液加到1.2 沉淀/溶剂蒸发法初MHCN M H G乳用含表面活性剂的溶将共聚物和药物溶于有机溶剂中,然后把有机液稀粹,搅扦再减压柔锱陈去有机溶剂,得到的溶液相加入水溶液(或含表面活性剂)中,在室温下搅拌离心后水洗,并冷冻干燥,就得到干燥的纳米粒。或减压蒸发,直到有机溶剂全部蒸发。得到的溶液通Zambaux等[15]以复乳技术制备蛋白C的过膜过滤后势谏离心,得到含纳米粒溶液。PEO-PLA共聚物纳米粒。把0.2ml蛋白C的水溶Riley等[1°]使 用沉淀/溶剂蒸发法制备了水溶液加入到4 ml含共聚物的4,4'-二氯甲撑双苯酰胺第1期陈伟等。聚乙二醇修饰的共聚物纳米粒研究进展145(DCM)溶液中,超声乳化。然后把8ml 3%聚乙烯液蛋白产生排斥作用。 在胃液中培养4 h,PLA或醇(PVA)溶液加到初乳中,超声得到复乳。此复乳.PLA-PEG纳米粒都没有产生乳酸。但在肠液中，用160ml0.1%PVA溶液稀释,搅拌再减压蒸馏除PLA分子都有轻微的降解。PLA纳米粒降解9%，去有机溶剂,得到的溶液离心后水洗,并冷冻干燥，PLA-PEG中PLA降解3%。因此可认为由于PEG就得到干燥的纳米粒。该法制得的纳米粒径在200.链的存在,降低了PLA内核被消化液降解的程度。nm左右,并且不依赖于PEO或PLA段的分子量。在胃液中,PLA和PLA-PEG纳米粒释放药物很慢可能是PVA起到稳定复乳的作用。PEO10-PLA45 (4%~5%), 在肠液中两者释放药物速率稍有提高和PEO20-PLA45纳米粒的平均直径和离散度在0 (10%~15%)。 说明在传统的口服给药中,PLA-~3d之间缓慢减小;另-面PEO20-PLA20的平均PEG纳米粒有足够的稳定性用于控缓释。直径和离散度却明显增大。超声时间低于10s+ 10s3PEG修饰的共聚物纳米粒载药研究(plused),产生的复乳直径接近400 nm,且分散系数高。Li等[10以复乳法制备牛血清蛋白(BSA)的聚合物纳米粒体系面临载药量很低的问题。特PEG-PLGA共聚物纳米粒。制得的纳米粒径大约在别是水溶性药物,由于纳米粒的粒径很小,比表面极200 nm左右,且外观为球形。Tobio 等7以复乳技大,因此在形成纳米粒时，药物很容易损失进入水术制备破伤风毒素的PEG-PLA纳米粒。得到的纳相。了解纳米粒体系对药物的载药特征,有助于减少米粒径小于200 nm。以上说明PEG纳米粒可作为载体用量,降低药物毒性,减小药物的损失,使工业蛋白和抗原的载体。生产费用降到最低。随着药物/共聚物增大,载药量2PEG修饰的共聚物纳米粒稳定性研究会增大。当达到一个最佳值时,得到最大载药量18-510.11。So 等[制备IMC的PEG- poly(glycol-对于PEG修饰的共聚物分散体系,控制粒子的ide.)纳米粒,载药量随着药物/共聚物的重量比增加大小，避免纳米粒的团聚变大，保持其稳定性是要着而增加,当此值为1/1 时,得到的载药量最大(24.重考虑的问题。研究表明PEG对于共聚物的稳定性5%)。分子量对载药量也有影响57.15.18]。Jae等18]以有明显的影响。Riley 等[102 研究PLA- PEG纳米粒透析法制造了氯硝西泮的PCL-PEG _PCL共聚物在电解质和血清中的稳定性。发现在电解质溶液中，纳米粒。随着共聚物分子量的增加,药物包封率增当PLA链分子量低时(PLA- PEG(3 : 5-30: 5))，加,载药量增加。这可能是疏水药物与纳米粒的疏水形成稳定性很高的胶束纳米粒。但是当PLA链的分内核的疏水相互作用增强引起。子量增加时,纳米分散体系的稳定性显著下降,会在Hyuk等[8]通过化学结合的方法把DOX结合θ-溶剂中絮凝。这可能是PEG在表面的覆盖减小，在PLGA-PEG上,形成DOX-PLGA-PEG共聚物不能阻止暴漏出表面的PLA核之间的范德华引力纳米粒。当游离DOX在PLGA- PEG上的载药和包所致。根据以上讨论，分子量大的PEG- PLA(30:5-封率分别为0. 51%和23. 2%时，DOX. _PLGA-PEG110:5)应在生理离子强度条件下絮凝。然而,在血清的载药量和包封率为2. 18%和99.1%。这是由于中培养时,分子量大的PEG -PLA分散体系由于吸DOX与PLGA-PEG以化学健结合,能牢固位于附有血浆蛋白而变得稳定。因而在生理条件下，PLGA-PEG的疏水内部,而DOX以物理结合在PLA- PEG纳米粒分散体系是稳定的，适合于静脉PLGA-PEG上时,部分水溶性的DOX逃逸到水相给药。中。DOX在水相和PLGA本体中的分配系数将决Tobio等[17]在模拟肠胃液稳定试验中发现，定游离的DOX在PLGA-PEG中的载药量和包封PEG-PLA与消化液的组份相互作用,导致PEG-率。这说明通过化学结合的方法可以增加药物在聚PLA纳米粒聚团,并在消化液的底部沉淀。但与合中国煤化工PLA纳米粒相比,PEG-PLA纳米粒在消化液中的MHCNMHG了 氯硝西泮的PCL-聚团程度比PLA纳米粒小的多。在胃肠液培养4 hPEG-PCL共聚物纲米粒。使用二恶烷得到的纳米后,PEG-PLA纳米粒回收率可达到90%,而PLA粒的粒径小，载药量较高;使用THF可得到最高的纳米粒回收率为10%。实际上,在模拟肠液中，载药量,但粒度明显增大。说明使用不同的溶剂对载PEG- PLAj纳数糖57%保持稳定,而PLA纳米粒药量有明显的影响。34%保持稳定。原因在于PEG包裹纳米粒,对消化Riley等[1]制备的盐酸普鲁卡因的PLA- PEG .146生物医学工程学杂志第20卷共聚物纳米粒,在20%的理论载药量时,实际载药PLA段进行水渗透和扩散及纳米粒的腐蚀来释药。量为3.1%。此结果比PLA-PEG微米粒(2~3 um) Junko 等[13还发现,在无polysorbate- 80的溶液中，包利富平2.3%载药量要高。Ruxandra等[制备了药物初始释放有一滞 后时间,添加polysorbate- -80CyA的PLA -PEG共聚物纳米粒。粒子对CyA的包可减小滞后时间。单分散性(Mw/Mn)也是影响药封率都很高(83%~96%)。CyA在PLA -PEG纳米物释放的一一个重要因素。从PLA -PEG -PLA共聚物粒和微米粒表面上含量明显不同。在纳米粒上可达中除去低聚物,纳米粒的突释效应得到抑制(56%→到8%~16% ,而在微米粒上为0.03%~0.06%。以27%)。可能是没经分级处理时,PLA-PEG-PLA低上表明纳米粒有很好载药能力。聚物在释放起始阶段,容易在从共聚物纳米粒中逃.4PEG修饰的共聚物纳米粒的体外释药研逸出来。Zambaux等15]以复乳技术制备蛋白C的究PEO- PLA共聚物纳米粒。PEO-PLA 中加入PLAPEG修饰的共聚物纳米粒的降解速度对药物共混，制备的共混纳米粒与纯PEO-PLA纳米粒相的释放和毒性起关键作用,因此,研究PEG修饰的比，突释效应明显降低,而且2h后,共混纳米粒释共聚物纳米粒的降解机制和影响降解的因素,可更药量与纯共聚物纳米粒相比明显减少。以上现象可好的控制药物在体内的释放和靶向性。能是由于,与共聚物相比，共混物有更强的疏水性。So等[时以透析法制备IMC的PEG PCL共聚这种特性有利于蛋白C的沉淀和包封率的提高,并物纳米粒,其体外释放符合持续释放模型。有两个主且PLA在PEO-PLA中减少水的扩散,降低蛋白C要因素影响药物释放:(1)药物与聚合物的亲和力。扩散和突释效应。Hyuk 等8通过化学结合的方法(2)聚合物的降解。IMC是疏水性的,纳米粒的内核把阿霉素(DOX)结合在PLGA _PEG上,形成DOX-PCL也是疏水性的。因此随着共聚物分子量的增PLGA- PEG共聚物纳米粒。通过比较DOX以物理大、PCL链增长和载药量的增大,导致IMC与PCL和化学结合PLGA-PEG的方法,发现药物化学结亲和力增加,IMC释放就越慢。表明通过调节聚合合在共聚物上，能够增加药物在聚合物纳米粒中的物中疏水链的大小和药物载药量可控制药物的释放载药量,延长药物的释放。动力学。共聚物降解影响药物的释放,一般随着共聚5PEG修饰的共聚物纳米粒体内过程研究物分子量的增加,共聚物的降解速率也增大。生物降解表明,PEG链不变,PCL降解速率相当慢。结果在与没经修饰的均聚物纳米粒相比,经PEG修饰释放的影响上,亲和力因素作用大于聚合物降解因的共聚物纳米粒,由于PEG在纳米粒表面形成-个素。说明药物从纳米粒中的释放动力学,主要由扩散PEG束,可降低血液中调理素在纳米粒表面的吸附机制控制，而不是降解机制。其他研究者[7.14,18]也有等作用，使单核吞噬系统对纳米粒的吞噬降低,延长类似报道。药物在循环系统的滞留时间,改变其在在血液和肝、Ruxandra等[14以乳化溶剂蒸发法制备CyA的脾等单核细胞丰富的器官中的分布。例如,与没有修PLA- PEG共聚物纳米粒,其体外释放符合双相动饰的PHDCA[12]相比,经PEG修饰的PHDCA纳米力学模型。在突释阶段,药物释放的量要比纳米粒表粒显示出长循环的特征。经给药6h后血液中还能面含有的药物的量要大。这说明突释是由位于表面发现30%的PEGPHDCA纳米粒,相反PHDCA纳的药物快速释放和纳米粒内部药物扩散释放而引米粒在几分钟内就从血液中被清除。PEG- PHDCA起。随后的缓慢释放是由粒子内部的药物扩散控制。纳米粒在肝中的累积明显下降,注射24 h累积为实际上在药物释放15d后,并未发现纳米粒有任何40%，而PHDCA纳米粒注射3min为90%。在肺.降解,这说明药物的释放为扩散机制而不是降解腐和中国煤化工圣物的分布很少,在脾中蚀机制。但是,Junko等I[]有不同的报道。他们以乳的:TMHCNMHG脾中发现10%。PEG-化溶剂蒸发法制备孕酮的PLA-PEG-PLA共聚物PHDCA共聚物仕脾中的局积累量有利于脾靶向的纳米粒。通过比较，发现在释药试验中,PLA-PEG-活性物质的输送。Li等[16]发现,PLGA携载的药物PLA总Mw和平均直径减小,而PLA的总Mw和给药3h后主要分布在肝、脾、肺和肾,血液中的浓直径没有孪货说明PEG链在药物的释放中能增强度非常低.12 h药物从所有器官中被清除。相反，共聚物的降解。在药物释放的起始阶段,药物是通过PEG- PLGA携载的药物在血液中的含量明显高于第1期陈伟等。聚乙二醇修饰的共聚物纳米粒研究进展147PLGA携载带药物,并且在肝和肾的量非常有限。oxide ) poly (propylene oxide )- poly (ethyleneoxide )/poly (ε-caprolactone ) ( PCL ) amphiphilic block copolymericPEG修饰的共聚物纳米粒的体内分布可能是由于nanospheres II. Thermo responsive drug release behaviors..其血液长循环特性所至。Yuichiro 等[13]发现随着聚Controlled Release, 2000; 65 (3) : 345合物的分子量、PEG含量增大和Mw/Mn减小,共6 So Yeon Kim, IL Gyun Shin, Young Moo Lee. Methoxy poly(ethylene glycol)/e -caprolactone amphiphilic block copolymeric聚物纳米粒在血液中的半衰期延长。以上研究结果micelle containing indomethacin. II. Micelle formation and drugrelease behaviours. J Controlled Release. 1998; 51 (1) : 13说明,通过修饰、改变聚合物的组成和比例,可以调7 IL Gyun Shin ,So Yeon Kim, Young Moo Lee, et al. Methoxy节纳米粒的体内分布和延长纳米粒的半衰期。poly(ethylene glycol )/e caprolactone amphiphilic block copoly-meric micelle containing indomethacin. I. Preparation and char-6PEG修饰的共聚物纳米粒毒性研究acterization. J Contolled Release. 1998; 51(1): 18 Hyuk Sang Yoo, Tae Giwan Park. Biodegradable polymeric mi-cells composed of doxorubicin conjugated PLGA PEG block采用可生物降解的PEG修饰的共聚物作为药copolymer. J Controlled Release. 2001; 70 (1) : 63物的载体材料,与游离的药物相比,可达到长效低毒9 Takao Aoyagi, Ken-ichi Sugi, Yasuhisa Sakurai, et al. Pep的作用。So等5]体外细胞毒性试验表明,人纤维细tide drug carrier: studies on incorporation of vasopressin intonano- associates comprising poly (ethylene glycol)- poly (L-as-胞在携载IMC的PEO-PPO- PEO- PCL共聚物纳米partic acid) block copolymer. Colloids and Surfaces B: Bioint-erfaces. 1999; 16 (3) : 237粒中,3 d存活率为80%， 而在游离IMC中小于10 Riley T, Govender T. Stolnik s. Colloidal stability and drug5%。并且随药物IMC浓度上升,这种趋势增大。药incorporation aspects of micllar-like PLA- PEG nanoparticles.物包入纳米粒中能降低毒性的原因有两点:(1)药物Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 1999; 16(2): 14711 Brigger I, Chaminade P, Marsaud V, et al. Tamoxifen encap-位于纳米粒内核,减少药物与细胞的直接接触,并且sulation within polyethylene glycol coated nanospheres. A new亲水PEG外壳能减小纳米粒之间及纳米粒与细胞antiestrogen formulation. International Journal of Pharmaceu-tics, 2001; 214 (1) : 37之间作用。(2)药物从PEG修饰的共聚物纳米粒中2 Peracchia MT，Fattal E,Desmaele D, et al. Stealth PEGylated持续释放的特性有利于细胞的存活。Peracchia等12]polyeyanoacrylate nanoparticles for intravenous administrationand splenic targeting. Journal of Controlled Release, 1999; 60发现PHDCA经PEG修饰后毒性降低。经过纳米粒(1): 121培养,50%巨噬单核细胞存活,而没有经过PEG修13 Junko Matsumoto, Yuichiro Nakada， Kazuo Sakurai, et al.Preparation of nanoparticles consisted of poly (L lactide ). poly饰的PHDCA纳米粒培养,只有20%巨噬单核细胞(ethylene glycol ). poly(L -lactide) and their evaluation in vitro.存活。这说明经PEG修饰的共聚物纳米粒更有利于International Journal of Pharmaceutics, 1999; 185(1) : 93l4 Ruxandra Gref, Patricia Quellec， Alejandro Sanchez. et al.降低细胞毒性。Development and characterization of CyA-loaded poly ( lacticPEG修饰的共聚物纳米粒是一种有发展和应acid ) poly (ethylene glycol) PEG micro -and nanoparticles.Comparison with conventional PLA particulate carriers. Euro-用前景的药物载体。其在控缓释和靶向方面的突出pean Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2000; 51优点,受到越来越多研究者的重视。随着PEG修饰(2): 11115 Zambaux MF, Bonneaux F, Gref R, et al. Protein C-loaded的共聚物材料合成、纳米粒的制备、释药机制、体内monomethoxypoly (ethylene oxide ). poly (lactic acid ) nanopar-动力学和药效学等方面研究的深入,将为其生产和ticles. International Journal of Pharmaceutics, 2001; 212 (1)临床应用创造良好的条件。16 Yaping Li, Yuanying Pei, Xianying Zhang, et al. PEGylatedPLGA nanoparticles as protein carriers :synthesis. preparation参考文南and biodistribution in rats. J Controlled Release, 2001; 71 (2): 2031 Kumaresh S Soppimath，Tejraj M Aminabhavi, Anandrao R17 Tobio M,Sa'nchez A. Vila A. et al. The role of PEG on theKulkarni, et al. Biodegradable polymeric nanoparticles as drugdelivery devices. J Controlled Release, 2001; 70(1): 1stability in digestive fluids and invivofate of PEG PLA2 Ruxandra Gref, Yoshiharu Minamitake, Maria Teresa Perac-nanoparticles following oral administration. Colloids and Sur-faces B: Biointrfaces, 2000; 18 (4) : 315chia，et al. Biodegradable long circulating polymeric8 Jae-Gon Ryu， Young-Il Jeong， In-Sook Kim，et al. Clon-nanospheres. Science, 1994; 263 ↑16003 So Yeon Kim, IL Gyun Shin, Young Moo Lee. Preparation andazepam release from core -shell type nanoparticles of poly (characterization of biodegradable nanospheres composed of中国煤化工)yo) /. poly (o cpoacrononal Journal of Pharmaceutics,methoxy poly(ethylene glyeol) and DL- lactide block copolymeras novel drug carriers. J Controlled Release, 1998; 56 (2) :CTHCNMHG197ation of long circulating nanoparticles using biodegradableSo Ycon Kim, IL Gyun Shin, Young Moo Lee. Amphiphilic di-ABA triblock copolymers containing of poly(L-lactic acid) A-block copolymeric nanospheres composed of methoxy polyblocks attached to central poly (oxyethylene) B blocks in vivo.(ethylene glycol) and glycolide: properties, cytotoxicity andInternational Journal of Pharmaceutics, 1998; 175 (1) : 109drug relgass bshagour. Biomaterials, 999; 20(11) : 1033So Yeor k布外振据Chul Ha. Young Moo Lee. Poly(ethylene(收稿:2001-07-27修回:2002- 02-25)