硝唑尼特合成工艺的研究

第38卷第11期化学工程Vol 38 No 112010年11月CHEMICAL ENGINEERING( CHINA)Nov.2010硝唑尼特合成工艺的研究赵地顺,吕斌2,段二红,张娟,中晓冰(河北科技大学1.化学与制药工程学院;2.理学院;3.环境工程与科学学院,河北石家庄050018)摘要:由乙酰水杨酸和2氨基5-硝基噻唑为原料,选用NN二甲基甲酰胺和三乙胺分别作为催化剂和缚酸剂,经酰胺化反应生成一种抗寄生虫新药一硝唑尼特,其较佳的工艺条件:酰氯化反应温度70℃氯化亚砜与乙酰水杨酸的摩尔比为1.3:1,乙酰水杨酸与2氨基5-硝基噻唑的摩尔比为14:1,酰胺化反应时间25h,收率达768%。该工艺简单,收率高具有较好的应用价值。关键词:乙酰水杨酸;2-氨基5-硝基噻唑;酰胺化;硝唑尼特中图分类号:0626.1文献标识码:A文章编号:1005-9954(2010)1100903Research on synthesis of nitazoxanideZHAO Di-shun', LU Bin, DUAN Er-hong ZHANG Juan', SHEN Xiao-bing(1. College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering; 2. College of Sciences3. College of Environmental Science and Engineering, Hebei University ofcience and Technology, Shijiazhuang 050018, Hebei Province, ChinaAbstract: A new-type antiparasitic drug, nitazoxanide, was synthesized through amidation from acetylsalicylic acidand 2-amino-5-nitrothiazole in the presence of N, N-dimethylform amide as catalyst and triethylamine as acidacceptor.The optimal conditions were as follows: the temperature of acyl chloride is 70 C, the molar ratio ofsOCI2 to acetylsalicylic acid is 1.3: 1, the molar ratio of acetylsalicylic acid to 2-amino-5-nitrothiazole is 1.4:1the reaction time of amidation is 2.5 h. Under such optimal reaction conditions, the conversion can reach 76.8%Owning to its simple process and high yield, the development of nitazoxanide synthesis has an excellent prospect.Key words: acetylsalicylic acid; 2-amino-5-nitrothiazole; amidation; nitazoxanide硝唑尼特是一种用于治疗线虫、绦虫、吸虫等体1实验部分内寄生虫病的新药,由于其特效抗原虫、较强的11主要仪器和试剂抗肠道寄生虫作用2,能有效治疗严重轮状病毒感DF1型集热式磁力搅拌器,江苏省荣华仪器制染性腹泻),也可用于治疗艾滋病(AIDs)患者的造有限公司;H3型恒温磁力搅拌器江苏医疔仪隐孢子虫病'。最近科学家还发现了硝唑尼特有器厂;F3型三用紫外仪,上海市安亭电子仪器厂治疗慢性乙肝的作用。可见,开发此药具有极AL204型电子天平梅特勒托利多仪器(上海)有限好的前景和重要的意义。公司;SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵,郑州长城科李少华等叫对硝唑尼特的合成做了一定的研工贸有限公司,52A型旋转蒸发器,上海亚荣生究,收率不到70%,并且反应步骤多,中间产物不稳甲苯,乙酰水杨酸氯化亚砜,N,N-二甲基甲酰胺定,乙酸酐的腐蚀性较大不利于工业化生产。目2.氨基5硝基噻唑,三乙胺以上药品均为分析纯。前,国内还没有成熟的合成工艺。1.2实验过程和方法本文以乙酰水杨酸和2氨基5-硝基噻唑为原在装有电动搅拌器、温度计和冷凝管(顶端附料,确定了硝唑尼特的最优合成路线探索并优化了有氯H中国煤化工瓶中依次加入反应条件。10CNMHGL甲苯525mL作者简介:赵地顺(1945-),男教授博士生导师,主要从事清洁能源化工与工业催化的研究电话:(0311)88632009,Eml: dishunzhao赵地顺等硝唑尼特合成工艺的研究91氯化亚砜(72.2mmol)、2-3滴N,N-二甲基甲酰率最佳。温度太高,收率降低,因为二氯亚砜的沸点胺,70℃下油浴回流1h减压抽滤除去甲苯和过量较低,挥发不利于酰氯化反应进行,而且在合成乙酰的氯化亚砜得乙酰水杨酰氯,用DMF将其溶解备水杨酰氯时,分子中存在一个不稳定的酯基,温度过用。在250mL三口烧瓶中加人5.75g2氨基-硝高易发生酯基的水解,从而影响产品的收率和质量;基噻唑(39.6mmo),加入8mL三乙胺,冰浴中缓温度太低反应速度太慢不利于酰氯化反应的进行慢加入乙酰水杨酰氯,室温下反应25h,冷却依次(乙酰水杨酸55.5mmol,其余反应条件同12节)用蒸馏水和甲醇洗涤过滤得到淡黄色固体,即为目32n(氯化亚砜):n(乙酰水杨酸)(简称r1)对乙标产物硝唑尼特,收率为76.8%。酰水杨酰氯收率的影响本实验氯化亚砜作反应物而不作为溶剂。为使2测试与表征反应完全应当使其过量,但氯化亚砜加得太多既浪2.1红外光谱分析(IR)费药品,反应完成后要将其除去难度增大,而且氯化3361.13cm(NH伸缩振动),308875亚砜遇水剧烈反应生成有毒气体,会腐蚀真空泵,r1(噻唑环上C-S伸缩振动),2362.82cm-1(0对乙酰水杨酰氯收率的影响见图2。从图2可知N=0伸缩振动),1773.93cm-(侧链羰基C=0n1=1.3:1用量最佳(乙酰水杨酸55.5mml,其余伸缩振动),1662.72cm-1(酰胺的C=0伸缩振反应条件同1.2节)。动),1605.98cm1(C—C骨架振动,说明苯环的存在),815.763cm-1,794.36cm(苯环C一H面内弯曲振动)。2.2核磁分析结果HNMR(500MHz,CDC3),8×106:13.620(1H,m,NCHN),8.634(1H,s,CONH),7.810(1H,d,C6H4),7.624(1H,m,C6H),7.431(1H,m,C6H4),7325(1H,d,C6H4),2.252(3H,s,COCH3)。010131015:1018:102010CNMR(75MH,丙酮-d),8×106图2反应物摩尔比r1对收率n的影响168.810,165.353,161.847,148.640,142.473Fig. 2 Influence of molar ratio r, on yield n142.125,133.572,129.830,125.972,125.420,3.3n(乙酰水杨酸):n(2氨基5硝基噻唑)(简123.430,20.652称r2)对硝唑尼特收率的影响3结果与讨论由于第1步生成酰氯的反应有所损失,所以理31酰氯化反应温度对乙酰水杨酰氯收率的影响论上摩尔比1:1的反应2氨基5硝基噻唑是过量反应温度对乙酰水杨酰氯收率的影响较大,实的,由图3可以看出随着h2的增加,硝唑尼特的收验结果如图1。率降低,因为反应结束后除去过量的2-氨基5-硝基噻唑会造成产物的损失,2=1.4:1时收率最大(乙酰水杨酸55.5mmol,其余反应条件同1.2节)508/c中国煤化工图1反应温度θ对收率η的彩响Fig 1 Influence of reaction temperature 8 on yield nCNMHG8.02.0: 1.0图3反应物摩尔比r2对收率η的影响从图1中可以看出,在70℃时乙酰水杨酰氯收Fig 3 Influence of molar ratio fz on yield n化学工程2010年第38卷第11期3.4酰胺化反应时间对硝唑尼特收率的影响参考文献反应时间对硝唑尼特收率的影响较大,实验[1]沈一平,管晓虹,冯振卿广谱抗肠道寄生虫药硝唑结果见图4。由图可见,反应开始随着时间的延长尼特( nitazoxanide)研究进展[J].国际医学寄生虫病产物收率增加,但超过2.5h后增加趋势很小,所杂志,2006,33(4):221-224.以酰胺化时间以2.5h为宜(乙酰水杨酸2] ROSSIGNOL J F, MAISONNEUVE H. Nitazoxanide55.5mmol,其余反应条件同1.2节)。in the treatment of Taenia saginata and Hymenolepis nanainfections[J]. Am J Trop Med Hyg, 1984, 33(3): 511-512.[3]GARGALA G, DELAUNAY A, u X, et al. Efficacy ofnitazoxanide, tizoxanide and tizoxanide glucuronideagainst cryptosporidium parvum development in sporozoite-infected HCT-8 enterocytic cells[ J]. Antimicrob Che-,46(1):5760[4GIACOMETTI A, CIRIONI 0, BARCHIESI F, et al01.52.02.53,03.5Activity of nitazoxanide alone and in combination withithromycin and rifabutin against cryptosporidium parvum图4反应时间t对收率n的影响in cell culture[J]. Antimicrob Chemother, 2000, 45(4):453456[5]blagburnBL,DraiNKL,LanDTm,etal.com-3.5催化剂和附酸剂parative efficacy evaluation of dicationic carbazole com-酰氯化阶段加入少量的N,N-二甲基甲酰胺(乙unds, nitazoxanide, and paromomycin against crypt酰水杨酸摩尔分数的5%催化量,效果最佳),会明sporidium parvum infections in a neonatal mouse model显缩短反应时间并降低反应温度,大大促进酰氯化[JJ. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42反应的进行。(11):2877-2882.在酰胺化反应中生成的HC会与原料的氨[6] MCVAY CS, ROLFE R D. In vitro and in vivo activit基反应成盐,导致收率下降。为了使收率达到最of nitazoxanide against clostridium difficile[J].Antimi-高,反应中使用有机碱或者无机碱作为缚酸剂。rob Agents Chemother, 2000, 44(9): 2254-2258无机碱在与HCL反应中会生成水而导致酰氯水7] THEODOS C M, GRIFFITHS J K,D' ONFRO J,ctal解,亦可使生成的酰胺部分水解,从而降低收率in cell culture and in animal models [J]. Antimicrob而有机碱则不会出现这种情况,所以在酰胺化反Agents Chemother, 1998, 42(8): 1959-196应中,采用了三乙胺作为缚酸剂可促进酰胺化反[8] KORBA B E, MONTERO A B, FARRAR K,etal.Nita应进行完全。zoxanide, tizoxanide and other thiazolines are potent inhibitors of hepatitis B virus and hepatitis C virus replic4结论n[J]. Antiviral Research, 2008, 77(4): 56-63以乙酰水杨酸和2氨基5-硝基噻唑为原料,[9] KOLOZSI WZ, EL-GOHARY Y, KEEFFEE B,cta选用N,N二甲基甲酰胺和三乙胺分别作为催化Treatment of chronic hepatitis B( CHB)with nitazoxanide剂和缚酸剂,经酰氯化、酰胺化反应生成一种抗( NTZ)alone or NTZ plus adefovir( ADV) for two years寄生虫新药——硝唑尼特,并得到了硝唑尼特合with loss of hepatitis B e antigen( HBeAg) and hepatitis成的最佳工艺条件:酰氯化反应温度70℃,氯化surface antigen(HBsAg)[J]. Gastroenterol, 2008, 103(3):150-151亚砜与乙酰水杨酸的摩尔比为13:1,乙酰水杨[10 ROSSIGNOL J F, KEEFFE E E. Thi:anew酸与2氨基5-硝基噻唑的摩尔比为1.4:1,酰胺化反应时间2.5h,硝唑尼特收率可达到76.8%。539-545该工艺简单,收率高,具有一定的研究价值和应[1中国煤化特合成方法的改进用前景。CNMHG6,23(5):68369